太原同济医院中医肿瘤科
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    乳腺癌神经新生研究

    发布时间:2020-07-17  来源:未知  作者:木木

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    【摘要】目的研究乳腺癌中是否存在神经新生现象。方法收集92例乳腺癌临床标本,按患者年龄、肿瘤大小及组织学分级进行分类,用神经元特异性标志物PGP9.5抗体做免疫组化、免疫荧光,通过免疫组化结果评分判读PGP9.5在乳腺癌中的表达情况。结果92例乳腺癌标本中PGP9.5的阳性表达率为88.04%(81/92),统计学分析表明神经新生与患者年龄无关(P>0.05),与肿瘤大小无关(P>0.05),与肿瘤的病理分级呈正相关(P<0.05)。结论乳腺癌中存在神经新生并与病理分级呈正相关。

    【关键词】乳腺癌;神经新生;PGP9.5;病理分级

    乳腺癌是临床上常见的女性恶性肿瘤之一,2015年中国癌症统计数据显示我国女性乳腺癌总发病率为268.6/10万,总死亡率为69.5/10万,严重威胁女性身心健康,目前已成为我国一大公共卫生问题[1]。肿瘤的发生发展伴随着血管和神经新生,2002年Seifert等通过透射电镜分别在眼部腺瘤[2]、膀胱癌[3]中发现神经纤维组织分布,2003年Lu等[4]在食管和贲门癌组织中发现了大量神经纤维分布,2006年Entschladen等[5]发现肿瘤细胞可诱导肿瘤微环境中的神经新生,新生的神经可能同淋巴和血管的新生一样参与了癌细胞的浸润和转移,提出肿瘤的神经新生假说。2008年Ayala首次发现并描述了人前列腺癌中神经新生现象及其与肿瘤之间的关系,并提出了肿瘤相关神经新生(cancer-relatedneurogenesis)的概念[6]。2011年Albo等[7]从病理学角度在结肠癌组织中观察到神经新生。本研究旨在探究乳腺癌中是否存在神经新生,及其与肿瘤发生发展的关系。

    1资料与方法

    1.1一般资料

    2015年10月—2017年10月收集我院收治的92例乳腺癌患者标本,年龄24岁~79岁,平均年龄51.5岁;采集患者年龄、肿瘤大小、分化程度作为临床资料,其中分化程度按Nottingham系统进行病理组织学分级;所有标本均经影像学、病理学等检查确诊。

    1.2观察指标

    PGP9.5作为神经纤维素中一类特异的泛素羟基水解酶,存在于中枢和外周神经系统,是神经元中含量最高的可溶性蛋白[8],其具有较好的特异性及灵敏性,是比较理想的神经元特异性标记物。将收集的标本制作石蜡切片,以PGP9.5抗体进行免疫组化、免疫荧光实验,以PGP9.5的表达强弱作为观察对象。免疫组织化学染色采用Envision两步法,兔抗人PGP9.5多克隆抗体(1∶500SantaCruz),DAB镜下染色,苏木精对比染色用PBS替代一抗作为阴性对照。

    1.3评价方法

    阳性判断标准:细胞浆中出现棕黄色颗粒者为阳性细胞,计数每5个视野下100个细胞中阳性细胞数,取平均值然后按染色强度和阳性细胞数来计算评分。染色强度:0分为阴性,细胞浆中无棕黄色颗粒者;1分为弱阳性,有浅黄色颗粒者;2分为阳性,有黄色颗粒者;3分为强阳性,有棕黄色颗粒者。阳性细胞数:0分为无阳性细胞;1分为阳性细胞数<25%;2分为阳性细胞数25%~50%;3分为阳性细胞数>50%。这两项评分相加后可分4级:(-):0~1分,(+):2分,(++):3~4分,(+++):5分及以上,评分>3分记阳性表达。见表1。请2位病理学专家根据评价方法对92例乳腺癌标本进行打分,神经元特异性标志物PGP9.5阳性表达总评分>3分以上者有81例,<3分者有11例,计算可知92例乳腺癌标本中PGP9.5的阳性表达率为88.04%。1.4统计学方法应用SPSS22.0统计学软件进行数据分析,计数资料采用χ2检验,P<0.05表示差异具有统计学意义。

    2结果

    2.1乳腺癌中存在神经新生现象

    组织切片免疫组化发现神经元特异性标志物PGP9.5在乳腺癌中表达,本组92例乳腺癌标本中81例为PGP9.5表达阳性,同时,PGP9.5在正常乳腺组织中表达量最低,在浸润性导管癌中的表达量最高(见图1),说明神经新生与乳腺癌的发生发展密切相关。免疫荧光精灵梦叶罗丽人气榜结果显示,神经元特异性标志物PGP9.5的表达情况与免疫组化结果高度一致,其在浸润性导管癌中的表达量最高(见图2)。A、B:乳腺原位导管癌;C、D:乳腺浸润性导管癌;A、C:细胞核;B、D:PGP9.5。

    2.2神经元特异性标志物

    PGP9.5的阳性表达与肿瘤病理分级呈正相关乳腺癌标本阳性判断标准,按乳腺癌标本的临床特点进行分组,分析可知,在年龄层面,以50岁为界,PGP的阳性表达与年龄不相关(P>0.05);在肿瘤大小层面,以2cm为界,PGP的阳性表达与肿瘤大小不相关(P>0.05);在病理学分级层面,PGP9.5的阳性表达与肿瘤的病理分级呈正相关(P<0.05)。

    3讨论

    目前乳腺癌是我国危害女性身心健康的头号杀手,是一类高度异质性的肿瘤疾病。研究乳腺癌神经新生发生原因及其分子机制,对于防治乳腺癌具有重大的意义。PGP9.5作为神经纤维素中一类特异的泛素羟基水解酶,是神经元中含量最高的可溶性蛋白,其具有较好的特异性及灵敏性,是比较理想的神经元特异性标记物。Brait等[9]的研究结果表明VGF和PGP9.5启动子甲基化是卵巢癌的潜在生物标志物。本研究通过对PGP9.5在乳腺癌组织标本中的表达情况进行统计分析表明乳腺癌中有神经元存在,即存在神经新生现象,且PGP9.5的表达与肿瘤恶性程度呈正相关。此研究结果与Zhao等[10]的研究结论一致。Huang等[11]的研究指出乳腺癌中出现神经新生是肿瘤恶性进展的一个表现。此外,Van等[12]研究发现自动化PGP9.5免疫荧光染色法检测有助于小纤维神经病变的诊断。而Wang等[13]通过研究发现PGP9.5的免疫组化检测有助于区分细胞神经发育不良与大多数良性皮肤纤维组织细胞、组织细胞、肌纤维母细胞、平滑肌和黑素细胞病变。我们在乳腺癌中进一步证实了肿瘤相关神经新生这一新的生物学现象,可为继续研究乳腺癌中神经新生的机制打下坚实基础。神经新生与乳腺癌恶性程度的相关性提示将来可将神经新生作为乳腺癌恶性程度的特异性标记,并与血清学、影像学、病理学联合诊断乳腺癌,并对恶性程度进行准确分型。研究乳腺癌发生、发展过程中神经新生与肿瘤发展的分子机制,可据此进行针对性抗肿瘤治疗,其具体实施路径尚待下一步深入研究。

    作者:刘宇 彭晓蓉 郭韦韦 陕振秀 单位:公安县人民医院




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