太原同济医院中医肿瘤科
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    病例分享 | 来那度胺成功治疗DDX41胚系突变高危

    发布时间:2019-09-27  来源:未知  作者:木木

    编译:月下荷花
    来源:肿瘤资讯

    最近研究显示,DDX41为胚系易感基因,携带DDX41胚系突变患者终生罹患髓系和淋系恶性疾病的风险增加,疾病迟发,常染色体显性遗传,外显性预估为中等(~25%,终生)。AbouDalle教授在Am J Hematol杂志报告了一例高危骨髓增生异常综合征(MDS)伴DDX41胚系突变患者对一线来那度胺单药治疗有良好的治疗反应。

    病例介绍

    患者,男,62岁,5个月前开始出现缓慢进展的中性粒细胞减少、贫血和血小板减少,骨髓原始细胞11%,不伴明显发育异常,细胞遗传学正常,部分基因的下一代测序(NGS)检查为阴性。因持续全血细胞减少拟诊MDS,再次骨髓检查见骨髓整体增生减低(30%)伴红系轻度过度增生,无明显发育异常,人工计数原始细胞10%~15%天龙三肖三码谁有,流式细胞检查发现异常原始细胞克隆16%,原始细胞表达的异常免疫表型包括CD34、CD117、CD13、CD33、CD123、CD38和HLA-DR(图1A),常规核型为男性二倍体46,XY(20个中期细胞),MDS FISH检测组合结果为阴性,NGS检测到DDX41 p.D140fs突变和DDX41 p.R525H突变,后者的VAF很低(<5%),此外还存在意义不明的ETV6 p.Y10C变体,进一步遗传学检测证实DDX41 p.D140fs突变为胚系突变。患者最终诊断为MDS-EB-2,初始患者拒绝治疗,4个月后同意治疗时重复骨髓检查,再次证实存在15%的克隆性原始细胞,骨髓增生明显活跃(60%)。

    患者不愿意采用去甲基化标准治疗联合异基因干细胞移植,遂来那度胺10mg/d,第1-21天,28天一周期方案治疗。来那度胺治疗后,血细胞计数逐步提高(图1C),4个月时重复骨髓检查为增生明显活跃(90%),巨核细胞明显增生,红系明显增生,罕见多系发育异常,嗜酸性粒细胞轻度增多,原始细胞3%,浆细胞轻度增多,二倍体核型,未检测到DDX41 p.R525H突变,流式细胞检查未见异常细胞(图1B)。继续来那度胺单药治疗,无不良事件发生。

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    (A)诊断时骨髓活检形态学显示红系为主,间质增多,CD34染色证实原始细胞增加(~15%),骨髓涂片显示三系轻度增生异常,原始细胞增多;(B)单药来那度胺治疗4个月后骨髓形态学显示增生明显活跃(~90%),巨核细胞明显增生,仍有轻度三系增生异常,偶见原始细胞;(C)来那度胺治疗后的白细胞、红细胞和血小板计数;(D)患者家系

    寻根溯源

    DDX41基因属于DEAD/H-box RNA 解旋酶家族,在MDS、急性髓系白血病(AML)、多发性骨髓瘤和各种淋巴瘤中突变率~1%,DDX41基因与mRNA剪接、天然免疫和核糖体生成有关,突变可导致RNA剪接缺陷和抑癌基因失活,亦可使STING通路和对外源DNA反应的干扰素失活,最终导致核糖体组装和蛋白质翻译失调,形成疾病。临床前模型显示,DDX41基因敲除可致细胞增殖增加,分化阻滞。白种人常见的DDX41突变包括pM1I或N末端移框重复(p.D140Gfs)。恶性血液病时,~50%病例的等位基因发生DDX41体突变(最常见为p.R525H突变),但变异等位基因频率(VAF)较低,可视为疾病启始过程的“双打击”事件,其他基因获得性体突变相对少见。

    携带DDX41胚系突变的MDS/AML患者中位发病年龄62岁,与新发MDS/AML相似,多数患者表现为白细胞减少、骨髓增生减低、红系增生明显活跃和正常二倍体核型。DDX41位于5q35染色体,25%的del(5q)患者存在DDX41基因缺失,del(5q)患者通常对来那度胺有治疗反应。几项回顾性分析显示,单纯DDX41突变Polprasert最先描述了DDX41遗传性突变与白血病易感综合征相关,并对来那度胺有独特的治疗反应,其描述的孪生兄弟均携带DDX41胚系变体(c.T1187C;p.I396T),疾病表现为难治性贫血伴多系发育异常,来那度胺治疗后,患者成功脱离输血依赖。在缺少del(5q)情况下对来那度胺有良好的治疗反应,这促进了进一步研究。

    研究显示,19例携带或不携带del(5q)患者, 进行DDX41体突变评估,并将其与来那度胺治疗反应进行关联,结果显示,DDX41突变或低表达患者具有较高的治疗反应率(78%和20%,p=0.02),7例DDX41杂合突变或缺失患者,57%对单药来那度胺有治疗反应。另一项单中心回顾性队列研究中,采用NGS对139例MDS或其他髓系恶性肿瘤分析用以预测来那度胺治疗反应,结果显示,DDX41突变和正常细胞遗传学时患者采用来那度胺治疗反应增加,预测准确度82%。本文患者证实,高危MDS-EB-2携带DDX41胚系突变患者对来那度胺单药也有治疗反应。上述结果充分表明,基因检测的重要性在于,不但能发现遗传易感突变,且有助于个性化的治疗选择。

    参考文献

    AbouDalle I, Kantarjian H, Bannon SA, etal. Successful Lenalidomide Treatment in High Risk Myelodysplastic Syndrome with Germline DDX41 Mutation[J]. Am J Hematol 2019; doi: 10.1002/ajh.25610

    责任编辑:Amiee





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