太原同济医院中医肿瘤科
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    【2019ASH热点】双剑合璧-伊布替尼联合BCL2抑制剂

    发布时间:2019-11-18  来源:未知  作者:木木

    编译:肿瘤资讯
    来源:肿瘤资讯

    包括FCR方案在内免疫化疗方案是治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的传统方案。近年来,包括BTK抑制剂伊布替尼在内的小分子靶向药物的到来改变了CLL的治疗格局。REASONATE-2和E1912两个随机对照III期临床研究证实伊布替尼显著改善初治CLL的总生存,此外MURANO等研究也体现了BCL2抑制剂维奈托克在难治复发CLL患者中强大治疗效果。伊布替尼与维奈托克在杀伤CLL细胞方面具有协同作用,两者联用能否进一步提高CLL的治疗效果需要临床研究的证实。在此次美国血液学年会上,入选了4篇伊布替尼联合维奈托克治疗CLL的口头发言,我们在此进行总结。

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    Abstract 34: 伊布替尼联合维奈托克用于慢性淋巴细胞白血病的一线治疗

    背景

    BTK抑制剂伊布替尼与BCL2抑制剂维奈托克已被批准用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗,来自MD Anderson癌症中心的Nitin Jain等人报道了伊布替尼联合维奈托克一线联合治疗CLL(n=80)的初步结果 (Jain N et al. NEJM 2019)(NCT02756897)。此次Nitin Jain等人报道了这80例患者的更新结果,并对微小残留病(MRD)结果着重进行了报道。

    研究方法

    研究入组了满足2008年iwCLL治疗标准的CLL患者。入组的患者具备以下至少一个特点:del(17p)、TP53突变、del(11q)、 IGHV无突变或年龄≥65岁。患者接受3个疗程的伊布替尼治疗后开始使用维奈托克(每周加量至目标治疗剂量400mg/d)。联合用药为24个疗程。联合用药24个疗程后评价骨髓的MRD(流式细胞术评价,敏感性为10-4),如果骨髓MRD阴性,则停用伊布替尼治疗与维奈托克,骨髓MRD阳性的患者继续服用伊布替尼。在伊布替尼单药使用3个疗程后以及联合治疗后3、6、9、12、18和24 个月后采用外周血、骨髓检测和CT的方法进行疗效评估。无进展生存时间(PFS)定义为从治疗开始至CLL疾病进展、Richter转化或死亡的时间。总生存(OS)定义为从开始治疗至患者死亡的时间。

    结果

    研究入组80例患者,患者中位年龄为65岁(26-83)。总共有30%的患者是在70岁及以上。92%的患者具有TP53异常、del(11q)或非突变的IGHV。中位随访时间为22.8个月。5例患者在伊布替尼单药使用期间出组。75例患者开始了维奈托克治疗,图1中描绘了骨髓MRD的动态变化。随着维奈托克的添加,骨髓MRD阴性的比例显著增加。3个疗程的联合治疗后,16%(12/74)的患者取得了骨髓MRD的阴性;6个疗程联合治疗后,42%(30/72)的患者取得了MRD阴性;12个疗程联合治疗后,65% (45/69)的患者取得了骨髓MRD阴性;24个疗程的联合治疗后,79%(23/29)的患者取得了MRD阴性。

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    图1

    没有患者出现CLL的疾病进展,一例患者出现了Richter转化,这例患者IGHV无突变、伴NOTCH1突变,在维奈托克加量期间出现背痛,被证实出现了DLBCL转化。2例患者死亡,1例患者因弥散性的隐球菌感染而死亡,另1例患者出组后继续使用伊布替尼因出现感染并发症而死亡。

    共有12例患者出组,5例患者在伊布替尼单药治疗期间出组(原因分别为:皮疹、高血压、违规用药、隐球菌感染以及撤销知情同意),7例患者在联合用药期间出组[原因分别为:反复粒细胞减少(n=2)、输卵管癌、行异基因移植、溶血性贫血/MDS],54%的患者进行了伊布替尼减量,29%的患者进行了维奈托克减量。

    结论

    伊布替尼联合维奈托克是对于初治的高危CLL患者一种高效的无化疗方案。正在进行的随机对照临床研究有望确立这一联合治疗在CLL治疗中的地位。

    Abstract 35: 伊布替尼联合维奈托克用于慢性淋巴细胞白血病的一线治疗:2期CAPTIVATE研究结果

    背景

    两项III期随机对照研究表明(RESONATE-2; ECOG1912),在初诊CLL患者中一线使用伊布替尼可以显著改善患者的总生存。伊布替尼与BCL2抑制剂维奈托克,在美国均被批准用于CLL/SLL的治疗,伊布替尼与维奈托克可能具有协同作用,伊布替尼可以将CLL细胞从淋巴组织中动员至外周血,而在外周血中,CLL细胞的生存更依赖于BCL2。近期的临床研究显示伊布替尼联合维奈托克治疗CLL或套细胞淋巴瘤取得了很高的MRD阴性率(Jain, NEJM 2018; Hillmen, JCO 2019; Tam, NEJM 2018)。CAPTIVATE (PCYC-1142)是一项多中心的II期临床研究,该研究试图探究伊布替尼联合维奈托克一线治疗CLL取得深度缓解(包括MRD阴性)的情况。该摘要报道了12个疗程联合治疗后的MRD的状态(在根据MRD状态进行随机之前)。

    方法

    研究入组年龄<70岁的初治的CLL/SLL患者,患者首先服用3个疗程的伊布替尼,随后进行12个疗程的伊布替尼联合维奈托克治疗, 用5周时间将维奈托克加量至目标剂量(400mg/d)。关键的研究终点包括:MRD阴性(8色流式检测<10-4)、维奈托克相关的肿瘤溶解综合征(TLS)风险、药代动力学以及不良反应。联合治疗6、9、12个疗程后检测外周血MRD,12个疗程后同时检测骨髓MRD。

    结果

    研究共入组164例患者,中位年龄55岁,20%的患者具有TP53缺失或突变,16%的患者具有不伴del(17p)的del(11q),19%的患者具有复杂核型,59%的患者IGHV无突变,32%的患者具有5cm以上的淋巴结。151例患者完成了12个疗程的联合治疗。 75%(122/163)和72%(111/155)的患者分别取得了外周血和骨髓MRD的阴性(如图2)。外周血的MRD阴性率随着疗程数的增加而递增,6、9、12个疗程联合治疗后MRD阴性率分别为57%、68%和73%。在各高危亚组中,骨髓MRD阴性率均较高,分别为:del(17p) (75%)、del(17p)或TP53突变 (70%)、del(11q) (84%)、 复杂核型(83%)以及IGHV无突变 (81%)。在外周血取得MRD阴性并有骨髓配对样本的患者中,骨髓和外周血同时阴性的患者比例为93%。根据iwCLL的标准,共有97%的患者取得了缓解。只有3例(2%)患者出现进展(1例在伊布替尼单药治疗期间出现Richter转化、1例在伊布替尼单药治疗期间由于不良反应停药、1例在联合治疗期间进展),没有患者死亡。在基线时,24%的患者为发生维奈托克相关TLS的高危患者,在进行3个月伊布替尼预先治疗后,这一比例降低到2%。1例患者达到了TLS诊断的实验室标准。3例患者在维奈托克进行加量的两周内出现了实验室检查提示的TLS,但均不满足Howard标准。没有患者出现临床TLS。联合治疗时平均的血浆维奈托克水平(曲线下面积,AUC)要高于单药治疗时的历史数据但依然在既往剂量的AUC范围内,联合治疗时伊布替尼的AUC未明显改变。伊布替尼的中位治疗时间为14.7个月(范围0.5-19.9个月),维奈托克的中位治疗时间为12.0个月(范围0.8-12.7个月)。在20%的患者中出现了因AEs造成的药物减量(伊布替尼14%, 维奈托克6%)。7%的患者因AEs而停药(伊布替尼5%, 维奈托克4%)。

    结论

    一线使用伊布替尼联合维奈托克治疗CLL是一种高效而安全的疗法。

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    图2

    Abstract 358: 高危CLL伊布替尼基础上添加维奈托克可显著提高MRD阴性率

    背景

    接受伊布替尼单药治疗的CLL患者很少取得MRD阴性的完全缓解并要求不能中断抑制治疗。这造成了复发风险的增加,同时也会造成由于副反应所导致的治疗中断。伴有复杂核型和/或del(17p)的患者复发风险最高,也有一些研究表明伴有del(11q)的患者、以及β2微球蛋白持续升高的患者,其复发风险也显著较高。

    BCL2抑制剂维奈托克与伊布替尼具有协同作用。联合治疗耐受性良好,并且在初治的患者以及难治复发的CLL患者中已经取得了较好的疗效。

    方法

    Philip A. Thompson等人设计了一项II期的、研究者发起的临床试验,研究在服用伊布替尼的高危CLL患者中添加维奈托克治疗,维奈托克以及研究的费用有Abbvie公司提供。入组标准为:接受了至少1年的伊布替尼治疗(初诊或难治复发患者),具有可评估的疾病并且不满足疾病进展的标准,具备1项以上的高危因素:del(17p)、复杂核型、del(11q)、β2微球蛋白升高、TP53突变。伊布替尼的用药剂量为140-420mg/d,维奈托克逐渐每周逐渐加量至标准剂量。起始剂量为20mg/d,逐渐加量至靶剂量400mg/d。伊布替尼与维奈托克联合用药最长时间为2年,患者每6个月进行一次骨髓的4色流式检测评估MRD(敏感性为10-4)以及CT检查,患者连续2次评估均显示MRD阴性的情况下则可停用维奈托克,但可根据治疗医生的意见选择是否继续使用伊布替尼,患者最后一次评估未取得CR或MRD仍阳性的患者继续使用伊布替尼。研究终点是12个疗程后的MRD阴性率。

    结果

    研究迄今为止入组了35例患者,研究者报道了最初的26例患者的数据。治疗总体耐受良好,未出现肿瘤溶解综合征。发生率在20%以上的不良反应包括:腹泻(n=14,54%)、中性粒细胞减少(n=9,35%)、恶心(n=9,35%)、疲劳(n=8,31%)。11例患者出现了3级的不良反应:包括3例中性粒细胞减少,2例血小板减少,胆囊炎、腹泻、高血压、肾盂肾炎、皮肤脓肿、冻疮、转移性黑色素瘤各1例。4级的中性粒细胞减少和4级的转移性粘液腺癌各一例。共有14例的严重不良事件(SAEs):6例局灶的非黑色素瘤的皮肤癌,5例患者在使用维奈托克前已经进行了肿瘤的切除,1例局灶的膀胱移行细胞癌,1例肺的转移性的粘液腺癌,1例肾盂肾炎发作,1例皮肤脓肿,1例由于疏忽引起的伊布替尼过量(未造成临床后果),1次胆囊炎发作。这些继发肿瘤都认为是治疗无关的。8例患者进行了永久的维奈托克减量:2例患者为300mg,5例患者为200mg,1例患者为100mg, 大部分减量的原因是中性粒细胞减少(n=5)或腹泻(n=3)。7例患者进行了永久性的伊布替尼减量(4例患者用量为280mg、3例患者为140mg)。

    3例患者已终止了治疗(2例在首次疗效评估之前):1例患者在治疗后被发现不符合入组条件,2例患者因出现了全身性的肿瘤而需要系统治疗(1例黑色素瘤、1例肺癌),没有患者因治疗毒性而停止治疗,没有患者出现CLL疾病进展或Richter转化,所有治疗中的患者均存活。

    联合治疗后6个月,33%(8/24)的患者取得了骨髓MRD的阴性(图3),治疗后12个月,67%(10/15)的患者取得了MRD阴性,在6个月和12个月时,分别有38%(9/24)和47%(7/15)的患者取得了CR。2例患者因在6个月和12个月时的评估均提示伴MRD阴性的CR停用了治疗药物。21例患者仍在接受治疗。

    结论

    在接受伊布替尼的高危CLL患者中添加维奈托克进行巩固患者耐受性良好,在12个月的联合用药后患者有较大的可能取得伴MRD阴性的CR。本研究还需进一步随访以观察后期的MRD阴性率以及缓解的持久性。

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    图3

    Abstract 359: 伊布替尼联合维奈托克治疗难治复发CLL

    背景

    伊布替尼联合维奈托克联合治疗的依据在于:1)临床前期研究显示两者具有协同作用; 2)毒性反应不叠加; 3)疗效不重合。此次,Nitin Jain报道了接受伊布替尼联合维奈托克联合治疗的80例难治复发CLL的数据。

    研究方法

    研究入组了符合iwCLL 2008治疗标准的80例难治复发的CLL患者。研究的方法与初治患者的方法一致。

    结果

    研究共入组了80例患者,中位年龄为61.5岁(32-79)。30例(38%)患者具有TP53异常,中位随访为22.3个月。在80例患者中,1例患者被重新诊断为脾脏边缘区淋巴瘤,没有纳入后续的分析。5例患者在伊布替尼单药治疗阶段出组,74例患者开始了维奈托克的治疗。

    图4中描绘了骨髓MRD的动态变化,一例之前接受过异基因造血干细胞移植的患者骨髓没有CLL细胞累及,因此没有被纳入MRD分析。在3个周期的伊布替尼单药治疗后,没有患者取得骨髓MRD的阴性。在3个疗程的联合治疗后,10%(7/68)的患者取得了骨髓MRD阴性;在6个疗程的联合治疗后,22%(15/67)的患者取得了骨髓MRD阴性;在12个疗程的联合治疗后,48% (29/60)的患者取得了骨髓MRD阴性;在24个疗程的联合治疗后,67%(16/24)的患者取得了骨髓MRD阴性。为了评估12个疗程后伊布替尼与维奈托克联合用药增加的疗效,研究者分析24例已经完成24个疗程联合治疗患者的数据。在这24例患者中,在12个疗程联合用药结束后,13例患者MRD阳性;13例患者中4例患者在18个疗程联合用药MRD转为阴性。9例患者在18个疗程的联合治疗后仍为MRD阳性,在24个疗程的联合治疗后,9例患者仅1例患者取得MRD阴性。

    PFS和OS如图5所示。2例患者在完成24个疗程的联合治疗后出现疾病进展。1例患者在完成24个疗程的联合治疗后处于MRD阴性的缓解状态,根据研究方案停用了伊布替尼与维奈托克,3个月之后疾病复发,其采用了伊布替尼单药治疗并取得缓解。另一例患者在完成24个疗程的联合治疗后MRD仍为阳性,其根据研究方案继续服用伊布替尼,数月后患者出现疾病复发,目前患者为CD19 CAR-T细胞治疗后,仍处于缓解状态。1例患者出现了霍奇金淋巴瘤转化。2例患者死亡,均由于伊布替尼单药治疗期间出现的严重感染并发症。一例患者在维奈托克加量期间出现严重的血细胞减少,并对多种治疗无效,最后进行了异基因造血干细胞移植,另一例之前使用过FCR的患者出现了MDS.

    共有15例患者出组。5例患者在伊布替尼单药治疗期间出组(2例患者由于感染死亡、1例由于皮疹、1例由于保险问题、1例由于患者自身决定),3例患者在维奈托克加量期间出组(2例患者由于血细胞减少, 1例由于依从性问题)王中王鉄算盘开奖结果中 视频,4例患者在联合治疗期间出组(原因分别为:关节疼痛、转化为霍奇金淋巴瘤、肾癌以及MDS),3例患者在完成24个疗程的治疗后出组(2例患者由于CLL疾病进展,一例因在24个疗程的联合治疗后继续服用维奈托克)。

    29% 的患者出现了3-4级的中性粒细胞减少。3%的患者出现3-4级的血小板减少,7例(9%)患者出现了房颤。

    结论

    伊布替尼联合维奈托克是治疗难治复发CLL患者的一种有效的耐受性良好的方案。

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    图4

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    图5

    结论

    伊布替尼与维奈托克联合治疗可以使初治、难治复发的CLL取得很高的MRD阴性率,部分患者可以实现停药,CLL的治疗有望进入无化疗时代。


    责任编辑:Amiee





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