太原同济医院中医肿瘤科
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    【大咖谈】常春康教授:去甲基化药物在中高危

    发布时间:2019-11-30  来源:未知  作者:木木

    整理:肿瘤资讯
    来源:肿瘤资讯

    DNA甲基化异常是骨髓增生异常综合征(MDS)最常见的表观遗传学改变。抑制DNA异常甲基化可以改善部分MDS患者的病情,延长其生存,改善其生存质量。阿扎胞苷(维达莎)是目前被批准用于MDS临床治疗的去甲基化药物之一,从作用机制到疗效及安全性,优势显著。【肿瘤资讯】特邀上海市第六人民医院的常春康教授就治疗MDS的关键药物阿扎胞苷相关话题进行了采访,详情如下。 

                   
    常春康
    主任医师,教授,博士生导师

    上海交通大学附属第六人民医院血液科主任
    上海血研所副所长
    中国老年血液学会副会长、MDS专委会主任委员
    中国血液医师协会委员
    中华血液学会红细胞学组委员
    上海市血液学会副主委
    上海抗癌协会理事
    CACA上海血液肿瘤副主任委员

    去甲基化药物在MDS中的使用剂量与疗程

    常春康教授:从上世纪90年代,去甲基化药物开始使用,但当时使用剂量非常大,主要考虑发挥其细胞毒作用。从2002年开始,临床开始使用较小的剂量,同时也发现小剂量药物也有去甲基化的作用。随后,阿扎胞苷和地西他滨逐步得到应用,并且发现部分高危MDS和急性髓系白血病(AML)患者可从中获益。在前期工作中,MD安德森癌症中心的研究者通过爬坡试验发现去甲基化药物的剂量与去甲基化效果相关,相关文章也于2006年发表在Cancer Research杂志上。研究显示,地西他滨15mg-20mg/m2是最好的剂量区间,剂量增加到更大如100mg时毒性增加,但去甲基化效果并未增加。根据前期试验结果设计的临床试验也证实了地西他滨20mg/m2/d×5天、阿扎胞苷剂量75mg/m2左右的疗效最佳。

    对于地西他滨和阿扎胞苷这两个药物,首先进入中国市场的是地西他滨,但阿扎胞苷在国际上获批鬼谷子诗正版更早,于2018年才进入中国市场。从这个角度而言,中国对阿扎胞苷的使用经验并不十分丰富。另外,有文献报道地西他滨和阿扎胞苷在作用机制上存在差别,阿扎胞苷可同时嵌入RNA和DNA,从某种角度上其作用机制可能更广泛。自2018年至今,随着阿扎胞苷使用的增加,我们逐步积累了使用经验,且临床上很多中心反应阿扎胞苷血液学毒性似乎相对更小,使用疗程可能更长,目前推荐阿扎胞苷至少使用6个疗程,而地西他滨为4个疗程。尽管目前国际上没有头对头随机前瞻性的对照试验比较地西他滨和阿扎胞苷的疗效,但相关资料提示两者之间在缓解率和生存期方面没有明显差异。

    从MDS规范化治疗角度而言,中高危MDS患者需考虑是否结合异基因造血干细胞移植。异基因造血干细胞移植对这部分患者有治愈的可能,目前也有很多学者尝试在移植前、中、后使用去甲基化药物,通过发挥移植物抗宿主病(GVHD)作用及利用骨髓毒性相对小的优势,使移植患者获得最大生存获益。对于不接受移植的患者,目前阿扎胞苷的推荐剂量为75mg/m2。我们中心目前已积累了几十例高危MDS患者,其中疗程数最长的患者已使用41个疗程,生存期非常长且保持持续缓解状态,并且表现出良好的安全性。我们的数据也提示,阿扎胞苷在高危MDS患者中的缓解率很高,最佳反应时间需要6个疗程左右。地西他滨试验数据显示,患者使用地西他滨的生存期为18~19个月。总之,阿扎胞苷血液学毒性较轻,对于年龄大、一般情况差、合并症多的患者可能会有一定的优势。

    价格亲民、用药经验丰富,原研阿扎胞苷为更多患者带来获益

    常春康教授:在中国,一些进口药较为昂贵,因此仿制药有了很大的生存空间,为中国患者减轻医疗费用负担。而百济神州的原研阿扎胞苷(维达莎?)定价是有史以来最便宜的进口药之一,与对应仿制药的价格差异很小(100元左右)。原研阿扎胞苷自研发至今已有40多年历史,从国际上市已近15年,并且国内也积累了很多患者,掌握了用药特点,包括副作用的产生原因及并发症处理等。仿制药物上市后,关键问题是进行同质化研究,因为生物等效性和临床研究结果可能存在一定差异的。临床研究结果最终需要与国际数据进行比较,如果结构上存在差异可能不利于数据比较,因此有些试验仍需精细的思考和设计。对于国产药,仍需规范完成前期工作,积累经验,医生才能正确判断和选择。                    




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