太原同济医院中医肿瘤科
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    【大咖谈】肖志坚教授:阿扎胞苷(维达莎?)为

    发布时间:2019-12-01  来源:未知  作者:木木

    整理:肿瘤资讯
    来源:肿瘤资讯

    DNA甲基化异常是骨髓增生异常综合征(MDS)最常见的表观遗传学改变。抑制DNA异常甲基化可以改善部分MDS患者的病情,延长其生存,改善其生存质量。原研阿扎胞苷(维达莎?)是目前被批准用于MDS临床治疗的去甲基化药物之一,从作用机制到疗效及安全性,优势显著。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院血液病医院的肖志坚教授就原研阿扎胞苷在MDS治疗中的应用及与地西他滨之间的差异性进行了采访,详情如下。

                   
    肖志坚
    医学博士,主任医师,教授,博士生导师

    中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)副院所长,骨髓增生异常综合征诊疗中心主任
    中华医学会血液学分会秘书长
    中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
    海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会副主任委员
    中国病生学会实验血液学专业委员会委员
    中国抗癌协会血液肿瘤分会委员
    《中华血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病·淋巴瘤》杂志副主编,《Blood Review》、《Gene,Chromosomes and Canner》等杂志编委

    MDS的治疗目标及去甲基化药物在MDS治疗中的地位

    肖志坚教授:目前,国际上MDS的治疗采取分组治疗策略,较低危组患者的主要治疗目标是改善外周血细胞计数,提高生活质量;较高危组患者的生存期较短,因此其主要治疗目标为延长生存,也需考虑改善生存质量。

    关于去甲基化药物在MDS治疗中地位的问题,主要涉及以下几点。目前,一些指南如NCCN MDS指南、ESMO MDS指南、中国MDS指南对较高危组MDS患者的治疗进行了推荐,即较高危组MDS患者的非移植治疗中以去甲基化药物为首选药物,因此去甲基化药物在较高危组患者中的应用地位和作用一目了然。在较低危组患者的治疗中,去甲基化药物的应用地位有所变化,如果患者属于较低危组,且不适合EPO、免疫抑制剂治疗,或上述药物均已无效,可考虑使用表观遗传学药物治疗,目前也有专家探讨去表观遗传学治疗在较低危组患者中可否上升为一线治疗。对于较低危组患者,目前可用的表观遗传学治疗药物有地西他滨和阿扎胞苷。目前,地西他滨和阿扎胞苷在较高危组和较低危组中均有适应证,但如何选择具体的治疗方案(如给药剂量、给药天数、给药疗程数等)尚需进一步探讨。国际上有相关研究结果提示,对于较高危组患者,阿扎胞苷在国外均在门诊完成,常用方案是用5天停2天(“722方案”),但在中国很多患者均在病房接受表观遗传学治疗,所以常用方案为连用7天,而非国际上常用的“722方案”。

    对于较低危组患者,目前国际上有趋势将给药天数由3南北猜一数字天改为5天,但尚无头对头的临床试验比较阿扎胞苷75mg/m2/d×5天和地西他滨20mg/m2/d×3天较在低危组患者中的疗效。未来可能会开展头对头临床试验,或只能通过Meta分析确定两种方案在较低危组患者的疗效是否存在差异。如果确实存在差别,则应首先考虑疗效较好的方案,希望未来有相关临床研究得出答案。

    NCCN指南优先推荐原研阿扎胞苷(维达莎?)作为治疗MDS的去甲基化药物

    肖志坚教授:阿扎胞苷(维达莎?)在欧洲开展过两项临床试验,其中之一为AZA-001试验,将阿扎胞苷7天方案与目前可得的最佳治疗方案进行比较。结果显示,与对照组相比,扎胞苷组的总体生存(OS)约延长9个月。地西他滨在欧洲也开展过临床试验,给药方案为15mg/m2 Q8H×3天,与目前可得的最佳治疗方案相比,两组之间的疗效并无差别。根据上述欧洲两个临床试验结果,指南将阿扎胞苷作为MDS去甲基化治疗首选治疗推荐,地西他滨其次。

    同为去甲基化药物,阿扎胞苷和地西他滨有何不同?

    肖志坚教授:临床试验证实阿扎胞苷可延长患者的总体生存,但并没有临床试验证实地西他滨(至少地西他滨3天方案)具有生存优势。另外,目前尚未开展地西他滨5天方案和目前最佳可得治疗方案的头对头临床试验,也未开展地西他滨和阿扎胞苷的头对头临床试验。尽管缺少来自临床试验的一线证据,但一些回顾性、单中心、真实世界数据提示地西他滨5天方案和阿扎胞苷7天方案之间并无太大差别。地西他滨在中国上市后开展了多中心临床研究来比较地西他滨3天和5天给药方案的疗效及安全性,因为3天给药方案的骨髓抑制较为严重,因此试验做到34例患者后停止,剩下的患者均改成5天方案。阿扎胞苷在中国开展了注册临床试验。

    作为阿扎胞苷临床试验的PI和地西他滨临床试验的主要参与者,我比较了这两项中国多中心临床试验的数据。结果发现,两组患者间的有效率并无差别,均为50%~60%,完全缓解(CR)率均超过10%,两组间的生存时间分别为22个月和23.5个月。尽管不是头对头临床试验,但数据表明地西他滨5天方案和阿扎胞苷7天方案在总体有效率和总生存方面并无差异。

    目前还未详细比较临床试验中阿扎胞苷和地西他滨两组安全性的数据。尽管两者在疗效和总生存方面无显著差异,但在作用机制方面,地西他滨只嵌入DNA,而阿扎胞苷可同时嵌入DNA和RNA。目前,指南推荐阿扎胞苷至少用到6个疗程、地西他滨用到4个疗程才可评价最终疗效,这就提示二者之间的差别之一在于阿扎胞苷起效可能比地西他滨晚。在设计之初,这两个药物均作为表观遗传学药物,但目前数据显示表观遗传基因突变与疗效之间无显著相关性,并且患者治疗前的甲基化程度与疗效之间也无显著相关性。因此,除了表观遗传调控外,表观遗传学药物还存在其他发挥疗效的机制,如细胞毒作用、诱导细胞分化作用等。我个人认为,单纯表观遗传调控作用不会导致严重的骨髓抑制,实际在临床中有很多患者使用表观遗传学药物后会出现严重的骨髓抑制,这说明细胞毒作用参与疗效发挥。如前面所讲,阿扎胞苷至少使用6个疗程才可评估是否起效,这就提示起效之前,地西他滨的骨髓抑制程度可能更重。如有可能,后续将中国的两项临床试验数据进行具体分析,方能得出进一步的结论。                  




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