太原同济医院中医肿瘤科
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    【文献精选】淋巴瘤医生11月份必读文献

    发布时间:2019-12-03  来源:未知  作者:木木

    编译:中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授淋巴瘤团队
    来源:肿瘤资讯

    近年来,随着新药或新治疗方案不断涌现,淋巴瘤的远期生存得到明显的提高。为了使淋巴瘤专科医生及时、快速和高效地掌握淋巴瘤领域最关键的新进展,【肿瘤资讯】特邀中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授淋巴瘤团队重磅推出【黄慧强 | 淋巴瘤】专栏,欢迎订阅。每月1期,慧强教授与您不见不散!  

                   
    黄慧强
    主任医师 、教授、博士生导师

    中山大学附属肿瘤医院大内科副主任
    中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主任委员
    CSCO中国淋巴瘤联盟副主席
    中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
    中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委
    广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主委
    广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委 

                   
    张玄烨
    医学博士 硕士生导师

    毕业于北京大学毕业于北京大学临床医学八年制,现就职于中山大学肿瘤防治中心内科
    主攻恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤的内科治疗
    现任广东省胸部疾病学会肿瘤急危重症专业委员会 委员
    广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组 秘书
    2019 CSCO全国35岁以下最具潜力青年肿瘤医生

    NO1. 《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)Polatuzumab Vedotin 治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤:GO29365 Ib/II期研究的结果 

    Laurie H. Sehn et al (BC Cancer Centre, Vancouver, BC, Canada)

    目的

    无法进行移植治疗的复发/难治(R/R)DLBCL患者远期生存差,治疗方案有限。Polatuzumab Vedotin是一个靶向CD79b(一个B细胞受体复合物β链)的靶向抗体藕连复合物。

    研究方法

    一个单臂队列研究评估Polatuzumab Vedotin和苯达莫司汀、阿托珠单抗(pola-BG)联合应用的安全性及有效性。随机对照试验比较Polatuzumab Vedotin+苯达莫司汀+利妥昔单抗(pola-BR)方案和苯达莫司汀+利妥昔单抗(BR)方案用于R/R DLBCL患者的疗效差异(主要研究终点:治疗结束时独立审查委员会(IRC)评估的完全缓解(CR)率)。采用Kaplan-Meier和Cox回归分析缓解持续时间(DOR)、无进展生存(PFS)时间、总生存(OS)时间。

    结果

    Pola-BG和Pola-BR方案的安全性可以接受。在Ib/II期队列研究中(N=27)pola-BG方案的CR率是29.6%,中位OS 10.8个月(中位随访期,27.0个月)。在pola-BR对比BR的随机对照队列研究中(n=80,每组40),pola-BR组的患者有更高的CR率 (40.0% v 17.5%; P = 0.026) ,更长的PFS (中位数, 9.5 v 3.7 月; 风险比[HR], 0.36, 95% CI, 0.21-0.63; P <001) 和更长的OS (中位数, 12.4 v 4.7 月; HR, 0.42; 95% CI, 0.24 -0.75; P = 0.002; 中位随访期, 22.3月)。与BR组相比,pola-BR组的患者3~4级中性粒细胞减少症(46.2% v 33.3%)、贫血(28.2% v 17.9%)、血小板减少(41% v 23.1%)的发生率更高,3-4级感染的发生率相近(23.1% v 20.5%)。Polatuzumab Vedotin相关的外周神经毒性(43.6%的患者出现)大部分都是1-2级,并且可以被妥善处理。 

    结论

    与BR方案相比, Polatuzumab Vedotin+BR方案治疗不适合移植的R/R DLBCL患者,能够显著提高CR率,并降低58%的死亡风险。 

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    图1 整体有效率、DOR、PFS、OS

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    图2 A:独立审查委员会评估的PFS情况;B:侦查员评估的PFS情况;C:OS情况

    (何海霞翻译 张玄烨审校)

    原文链接

    J Clin Oncol 37. ? 2019 by American Society of Clinical Oncology. Doi: https://doi.org/10.1200/JCO.19.00172 [Epub 2019 Nov 6]

    N02.《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)Pembrolizumab 应用于治疗复发/难治的原发纵膈大B细胞淋巴瘤:KEYNOTE Ib/II期研究的结果

    Philippe Armand et al ( Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA,USA )

    目的

    复发/难治的原发纵膈大B细胞淋巴瘤(rrPMBCL)患者预后差,治疗需求亟待满足。因为PMBCL与染色体9p24上的基因变异及PD-L1的过表达有关,我们推测它对PD-1阻断剂是敏感的。 

    研究方法

    在KEYNOTE-013 Ib期和KEYNOTE-170 II期试验中,给予成年rrPMBCL 患者Pembrolizumab单药治疗,直到用药满两年或出现疾病进展(PD)、不能耐受的毒性。Ib期试验的主要研究终点是安全性和客观缓解率(ORR); II期试验的主要研究终点是ORR,次要研究终点包括持续缓解时间(DOR)、无进展生存(PFS)时间、总生存(OS)时间和安全性,探索性研究终点包括生物标志物与Pembrolizumab抗肿瘤活性之间的相关性。 

    结果

    Ib期试验入组21名患者,ORR是48%(7人达到完全缓解(CR),33%),II期试验入组53名患者,ORR是45%(7人CR,13%)。中位随访时间Ib期试验是29.1个月,II期试验是12.5个月,两个试验的中位DOR均未到达。患者获得CR后均未出现PD,其中两名患者服药满两年后(停药)CR仍维持了1年以上。Ib期、II期试验中分别有24%和23%的患者出现治疗相关的不良事件。没有发生治疗相关的死亡。对42名可评估PD-L1水平的患者进行分析,9p24基因异常的程度与PD-L1的表达相关,PD-L1的表达与PFS显著相关。 

    结论

    Pembrolizumab用于rrPMBCL的缓解率高、缓解持续时间长、安全性高。

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    图1 整体有效率

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    图2 PFS和OS情况

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    图 3 瀑布图

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    图4 依据PD-L1 H评分进行PFS亚组分析。(PD-L1 H评分0:不表达;1-99:低表达;100+:高表达,对应大约50%的PD-L1阳性率)

    (何海霞翻译 张玄烨审校)

    原文链接

    J Clin Oncol 37. ? 2019 by American Society of Clinical Oncology. Doi: https://doi.org/10.1200/JCO.19.01389 [Epub 2019 Oct 14]

    NO3.《血液》(Blood)Ublituximab和Umbralisib治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病 

    Matthew Lunning, et.al (Fred and Pamela Buffett Cancer Center at the University of Nebraska Medical Cente2019年53期生肖r, United States) 

    摘要

    靶向CD20和PI3K(磷酸肌醇3激酶)可能是治疗B细胞恶性肿瘤的一种有效策略。此项I / Ib期研究中评估了新一代化合物PI3K-δ抑制剂umbralisib联用抗CD20单克隆抗体(U2)ublituximab在治疗慢性淋巴细胞性淋巴瘤(CLL)或非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的安全性。I期的剂量爬坡使用3 + 3设计,以建立最大耐受剂量(MTD)。在这部分研究中,静注ublituximab(NHL患者剂量为900 mg; CLL患者剂量为600 mg或900 mg)12个周期。在I期的剂量爬坡部分,患者服用Umbralisib的剂量从800 mg/d/次或1200 mg/d/次(标准制剂),或400 mg至1200 mg(微粉化制剂);在Ib的剂量爬坡,为800 mg至1200 mg,直到进展,毒性或研究移除。CLL或NHL队列均未达到MTD,只观察到一例剂量限制性毒性。使用U2时的≥3级腹泻(8%),肺炎(8%)或肝毒性(4%)发生率低。13%的因治疗不良事件而停药,15%的减少umbralisib剂量。患者的总反应率为46%,完全缓解率为17%。中位缓解期为20个月(95%CI:11.3,未到达)。U2具有良好的耐受性,在Umbralisib的单药治疗上未观察到新的安全信号。这种组合初见成效,但需要进一步研究。该研究已在www.ClinicalTrials.gov(NCT02006485)上注册。

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    (王彩琴翻译 张玄烨审校)
    原文链接

    Blood First Edition Paper, prepublished online September 26, 2019; DOI 10.1182/blood.2019002118

    NO4.《血液》(Blood)Pembrolizumab治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤: KEYNOTE-087 2年随访结果

    Robert Chen, et al. (City of Hope National Medical Center, United States) 

    摘要

    PD-1受体抑制剂被推荐用于复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤(RRcHL)患者。然而,其反应的持久性仍有待确定。本研究对II期KEYNOTE-087 (NCT02453594)研究中使用过pembrolizumab的3组210名HL患者进行了2年随访分析,中位随访时间为27.6个月,采用盲法、独立、由中心评价的客观应答率(ORR)为71.9% (95% CI, 65.3~77.9),完全缓解率(CRR)为27.6%,部分缓解率为44.3%。各个队列缓解率如下:队列1:ORR: 76.8%;CRR:26.1%;第2组:ORR:66.7%;CRR:25.9%;队列3:ORR:73.3%;CRR:31.7%。所有患者中位有效维持时间为16.5个月(范围0.0+至27.0+;[+,末次评估无进展性疾病]) ;1组为22.1个月,2组为11.1个月,3组为24.4个月。所有CR患者均未达到中位无进展生存期,PR患者为13.8个月(95% CI, 12.0~22.1),SD患者为10.9个月(95% CI, 5.6~11.1)。所有患者或任何队列的中位总生存率均未达到。153例(72.9%)患者发生各级治疗相关不良事件(TRAEs);在25例(11.9%)发生3/4级不良反应的患者中,最常见的是中性粒细胞减少(5例[2.4%])和腹泻(3例[1.4%]);无毒副作用相关死亡发生。TRAEs导致14例(6.7%)患者停药。

    结果证实了在复发难治cHL中,不管先前的治疗包括化疗耐药的cHL,pembrolizumab单药治疗具有较高的抗肿瘤活性,以及较长的有效维持生计和可控的安全性。

    表一:盲法、独立、中心审查委员会评定的最佳疗效

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    图一:Kaplan-Meier计算反应持续时间 (队列中反应者)

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    图二:根据Kaplan-Meier计算无进展生存期。队列中所有患者 (A),完全或部分缓解的患者(B),队列1 (C),队列2 (D)和队列3 (E)。

    (平丽琴翻译,张玄烨校审)

    全文链接

    https://ashpublications.org/blood/article-lookup/doi/10.1182/blood.2019000324


    NO5.《血液》(Blood)SWOG S0816研究5年随访数据:III/IV期霍奇金淋巴瘤中PET指导治疗选择的价值和局限性

    Deborah M. Stephens et al. (University of Utah, United States)

    背景和方法

    在S0816研究 (NCT00822120),进展期霍奇金淋巴瘤(HL)患者接受PET指导治疗后表现出优异的2年无进展生存率(PFS)。患者先接受2周期ABVD方案治疗,随后进行PET疗效评估,2周期后PET(PET2)评效达CR(Deauville评分≤3)的患者继续接受4周期ABVD方案,PET2评效未达CR(Deauville评分>3)的患者转为eBEACOPP方案治疗6周期。本次将报道S0816研究的5年随访数据。

    结果

    总计336例患者纳入分析。PET2阴性和阳性分别占82%和18%,全部患者、PET2阴性和PET2阳性患者的预估5年PFS分别为74%(95%CI:69%~79%)、76% (95%CI:70~81%)和66% (95% CI:52~76%),全部患者的预估5年OS为94% (95%CI:91%~96%)。接受eBEACOPP和ABVD治疗发生第二肿瘤的患者分别有7例(14%)和6例 (2%) (P=0.001)。本研究中的HL患者远期OS较高,但约25%的PET2阴性患者发生复发,提示一线ABVD方案以及PET2阴性预后价值的局限性。接受eBEACOPP的PET2阳性患者获得了较好的PFS,但与历史对照相比其第二肿瘤的发生率更高。

    结论

    本研究表明了临床研究远期随访的重要性,需要更加高效、低毒的方法治疗进展期霍奇金淋巴瘤患者。

    图A、B、C:全部患者、PET2阴性、PET2阳性患者的PFS

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    图D 全部患者的OS

    (张宇辰翻译,张玄烨校审)
    原文链接

    https://ashpublications.org/blood/article-abstract/134/15/1238/374463/Five-year-follow-up-of-SWOG-S0816-limitations-and?redirectedFrom=fulltext

    NO6.《血液》(Blood)合并惰性淋巴瘤的初治弥漫大B淋巴瘤临床治疗随访结局

    Grzegorz S. Nowakowski et al. ( Division of Hematology, Mayo Clinic, United States)

    背景

    大约10%~15%的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者在最初诊断时伴发惰性淋巴瘤,在利妥昔单抗时代,这部分病人的临床结局尚未完全明确。

    方法

    本研究前瞻性地对1324例接受免疫化疗的新诊断DLBCL患者进行随访,明确了DLBCL伴发惰性淋巴瘤的发生率、临床特征和远期随访结局。

    结果

    伴发滤泡性淋巴瘤(FL)的DLBCL患者(n=109, 8.2%)相较未伴发惰性淋巴瘤的DLBCL患者(n=1,153, 87.1%),有更低比例LDH升高(36% vs 58%, P<0.01)、更低IPI评分(P<0.01)且主要为GCB亚型(93% vs 62%, P<0.01);伴发其他惰性淋巴瘤的DLBCL患者(n=62, 4.7%) III-IV期比例较高(92% vs 62%, P<0.01)并且有更高IPI评分(P=0.09)和更高非GCB亚型比例(52% vs 38%, P=0.06)的趋势。

    在校正IPI评分后,伴发FL的DLBCL相较未伴发惰性淋巴瘤的DLBCL有相似的EFS(HR=0.95, 95% CI 0.71~1.27)和更优OS的趋势(HR=0.75, 95% CI 0.52~1.09),但与未伴发惰性淋巴瘤的GCB亚型DLBCL相比,EFS(HR=1.00, 95% C 0.73~1.36)和OS(HR=0.84, 95% CI 0.56~1.23)几乎相同。伴发其他惰性淋巴瘤的DLBCL相较未伴发惰性淋巴瘤的DLBCL的EFS (HR=1.19, 95% CI 0.86~1.66)和OS (HR=1.09, 95% CI 0.74~1.60)无明显差异。

    结论

    伴发FL的DLBCL患者主要为GCB亚型,临床治疗随访结果与GCB亚型的DLBCL患者相似。伴发其他惰性淋巴瘤的DLBCL与未伴发惰性淋巴瘤的DLBCL患者临床结局也相似。因此,这部分患者不应被DLBCL临床试验排除。

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    图一、未伴发惰性淋巴瘤、伴发FL和伴发其他惰性淋巴瘤的DLBCL患者的EFS和OS

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    我是图注

    (张宇辰翻译,张玄烨校审)
    原文链接

    https://ashpublications.org/blood/article/134/16/1289/374928/Impact-of-concurrent-indolent-lymphoma-on-the?searchresult=1

    NO7.《血液》(Blood)自体移植后CD19-CAR-T细胞治疗低风险复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤

    Craig Sauter et al. (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, United States)

    摘 要

    大剂量化疗后自体干细胞移植(HDT-ASCT)是复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(rel/ref-DLBCL)的标准治疗。仅50%患者能用该方法治愈。该研究旨在探讨HDT-ASCT治疗后CD19 CAR-T细胞治疗是否能够进一步提高无进展生存(PFS)。

    该研究纳入对挽救化疗敏感的低风险rel/ref侵袭性B-NHL患者:(1)FDG-PET(+)或(2)骨髓累及。患者接受BEAM预处理条件下的HDT-ASCT,移植后第2天和第3天予以19-28z CAR-T细胞治疗。

    研究共纳入15例患者,在两种剂量水平(5 x106和 1 x107 19-28z CAR-T/kg)下都观察到剂量限制性毒性。10例患者出现CAR-T细胞诱导的神经毒性和/或细胞因子释放综合征(CRS),与之相关的是CART细胞持久性增加(P=0.05),而不是CART细胞峰值扩增。血清IFN-γ升高(P<0.001)和IL-10(P=0.07)可能与毒性有关。2年PFS为30%(95%CI:20-70%)。两名疾病进展(POD)患者再次活检为CD19(-)。接受幼稚样(CD45RA+CCR7+)减少的CD4+和CD8+CAR T细胞治疗的受试者表现出较高PFS(分别为p=0.02和0.04)。CAR-T细胞扩增峰值、持续性或细胞因子变化与PFS无相关性。

    HDT-ASCT后19-28z CAR T细胞治疗与可逆性神经毒性和CRS的高发病率相关。在HDT-ASCT之后,CD4+和CD8+效应细胞可改善疾病控制情况,表型选择和/或多重灌注可能是下一个临床研究的重点。本研究注册于www.clinicaltrials.gov as #NCT01840566。

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    图一、受试者的无进展生存期(PFS)

    中位随访24个月(12-37个月),HDT-ASCT后19-28z CAR-T细胞治疗1年和2年PFS分别为40%(95%CI 20-70%)和30%(95%ci20-70%)

    (马淑云翻译,张玄烨校审)
    原文链接

    https://ashpublications.org/blood/article-abstract/134/7/626/260726/CD19-CAR-T-cells-following-autologous?redirectedFrom=fulltext 

      

    NO8.《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)PET-CT指导早期预后良好霍奇金淋巴瘤的治疗:德国霍奇金淋巴瘤研究小组HD16研究最终结果报道

    Michael Fuchs et al. (German Hodgkin Study Group, Center for Integrated Oncology Aachen Bonn Cologne Duesseldorf, University of Cologne, Cologne, Germany University of Cologne, Cologne, Germany?)

    目的

    2个周期ABVD方案的化疗联合局部放疗的综合治疗(CMT)目前是早期霍奇金淋巴瘤(HL)患者的标准治疗。然而,放疗的必要性是具有争议性的话题之一。正电子发射断层扫描(PET)可以识别疾病低风险患者,2个周期ABVD方案化疗后进行PET检查(PET-2)可能有助于预测患者预后并指导治疗。

    研究方法

    德国霍奇金研究小组(GHSG)进行了一项III期随机试验,2009年11月至2015年12月,18~75岁新诊断为早期HL的患者入组,随机分配接受2个周期ABVD方案化疗序贯20Gy放疗(CMT组),或使用PET指导治疗,即PET-2阴性(Deauville评分<3)后省略放疗(ABVD组)。研究的主要终点为PFS,次要终点为总生存期(OS)、PET-2阴性率和SMNs的发病率。

    研究结果

    2009年11月至2015年12月,共招募1150名患者。中位随访时间为45个月。

    在628例PET-2阴性的患者中,接受CMT治疗的患者的5年PFS为93.4%,接受ABVD治疗的患者的5年PFS为86.1%,两组相差7.3%(95%CI 1.6%~13.0%)。CMT组的5年总生存率为98.1%,ABVD组为98.4%。在693名接受CMT治疗的患者中,PET-2阴性患者的5年PFS为93.2%,PET-2阳性患者的5年PFS为88.4%。当使用Deauville评分为4作为PET-2阳性的临界值时差异更为明显,5年PFS分别为93.1%和80.9%。

    结论

    GHSG HD16研究结果表明,在2个周期ABVD方案化疗后进行PET检查可以识别出治疗失败风险高的患者。但是与CMT相比,PET指导省略后续放疗会导致肿瘤控制率较差。因此,研究者建议对2个周期ABVD方案化疗后PET代谢缓解的患者,仍进行巩固放疗是标准治疗。

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    图一、PET-2阴性患者生存曲线 (A)PFS;(B)OS

    (高天晓翻译,张玄烨校审)
    原文链接

    https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.19.00964

    责任编辑:Amiee




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