太原同济医院中医肿瘤科
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    【2019 ASH 抢先看】桑威教授点评EBV相关淋巴细胞

    发布时间:2019-12-03  来源:未知  作者:木木

    编译:肿瘤资讯
    来源:肿瘤资讯

    第61届美国血液学会(ASH)年会将于2019年12月7-10日在美国奥兰多隆重举行。该会议是血液病领域首屈一指的学术会议,汇集了全球血液病临床和研究科学家,共同探讨血液病领域的新技术、新进展。大会召开之前,【肿瘤资讯】特邀请徐州医科大学附属医院血液科淋巴瘤中心桑威教授针对本次大会EBV相关淋巴细胞增殖性疾病的重要研究进展进行了点评,详细内容如下。

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    桑威
    医学博士,副教授,副主任医师,硕士生导师

    徐医附院细胞研究和转化医学中心副主任

    徐医附院血液科科副主任

    徐医附院血液科淋巴瘤诊疗中心副主任

    中华医学会血液学分会感染学组委员

    中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员

    中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

    中国抗癌协会血液肿瘤委员会慢淋工作组委员

    中国老年医学会血液学分会淋巴瘤学组委员

    江苏省淋巴瘤联盟副主席

    江苏省医学会血液学分会淋巴瘤/骨髓瘤学组委员

    江苏省医学会血液学分会抗感染学组委员 

    江苏省“六大人才高峰”培养对象

    江苏省“科教强卫工程”青年医学人才                    

    血浆EBV-DNA比全血EBV-DNA更好的预测ENKTL患者的临床预后(摘要号:2846)

    研究背景

    EBV是ENKTL的驱动因素,在ENKTL的发生发展以及临床预后中具有重要的作用。PINK-E是目前结合EBV病毒载量判断ENKTL临床预后的重要预后积分系统(Kim SJ et al. Lancet Oncol 2016)。本研究在于比较血浆和全血的EBV病毒载量对判断ENKTL临床预后的指导价值。

    研究方法

    通过荧光定量PCR方法在全血和血浆样本中分别检测EBV-DNA拷贝,分别留取ENKTL患者初诊,治疗中期以及治疗后的样本。根据检测试剂盒,确定2.66 log copies/mL为最低EBV-DNA拷贝检出值。通过ROC曲线以及相应的曲线下面积(AUC)来判断预测价值。

    研究结果

    研究共纳入60名初诊的ENKTL患者(患者基线情况如表1),其中33例患者接受含顺铂的联合化疗,53例接受含L-天冬酰胺酶的联合治疗。在52例可评估治疗反应的患者中:CR 33例(63.5%),PR 9例(17.3%),PD 10例(19.2%)。中位随访时间为34.1个月(1.2~57.5),2年PFS和OS分别为55.0%和63.0%。

    在初治患者中,分别在37例(61.7%)全血和23例(38.3%)血浆样本中检测到EBV-DNA。其中血浆EBV-DNA和临床分期,结外病变,LDH增高等临床特征高度相关。全血EBV阳性(42% vs 74%;p=0.041)和血浆EBV阳性(23% vs 75%;p<0.0001)均与2年PFS相关。初诊时血浆EBV阳性是2年OS的显著的预测指标(27% vs.85%;p<0.0001)。全血EBV状态也倾向于和OS相关,但无统计学意义(47% vs 79%,P=0.071)。血浆EBV阴性者而全血EBV阳性与OS无关(2年OS率,86% vs 84%,p=0.944)。

    此外,全血EBV阳性者的血浆EBV状态是OS的显著预测因子(2年OS率,84% vs 29%, p<0.001)。多变量分析显示血浆EBV阳性与PFS(HR 4.22,95%CI,1.79~9.97,p=0.001)和OS(HR 8.39,95%CI,3.03~23.19,p=0.002)显著相关。2年OS率的时间相关ROC曲线分析评估的预后准确度也显示血浆AUCs高于白细胞AUCs(血浆0.79,95%CI,0.63~0.92;白细胞0.66,95%CI,0.37~0.81)。

    治疗结束后,对22例患者进行EBV滴度检测。在血浆EBV阳性者中,全血EBV阳性与2年OS无关(83% vs 62%,p=0.488)。相比之下,全血EBV阳性者的血浆EBV阳性是2年OS的显著预测因子(62% vs 17%,p=0.008)。此外,通过多变量分析,治疗后血浆EBV-DNA滴度是PFS和OS的重要预后因素。

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    研究结论

    血浆EBV-DNA可以比全血EBV-DNA更好的判断ENKTL的临床预后。

     一项联合口服组蛋白乙酰化酶抑制剂(Nstat)和口服抗病毒药物缬更昔洛韦(VGCV)治疗难治复发EBV阳性的B/T-NHL以及HL的Ⅰb/Ⅱa安全性和有效性的临床研究(NCT 03397706)(摘要号:465)

    研究背景

    EBV和部分淋巴瘤发病相关。通过原位杂交检测EBV编码的EBER是评价EBV感染的金标准。EBV阳性往往导致淋巴瘤伴有不良的预后,迄今为止,除了针对EBV的特异性CTL,尚没有针对EBV靶向机制的抗淋巴瘤疗法。EBV基因组可编码一种胸苷激酶(vTK,BXLF1)和一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(PK,BGLF4),上述两种激酶仅在EBV的裂解周期中表达。

    在裂解期中,EBV的DNA复制将依赖于DNA聚合酶(在潜伏期,EBV主要依赖于EBNA进行病毒核酸的自我复制),此时可以通过抗病毒药核苷类似物(VGCV)抗EBV治疗。Nstat可诱导PK/BGLF4和vTK/BXLF1的表达。因此,可以通过将Nstat与GCV的口服前药VGCV结合来促进EBV进入裂解期,从而抑制EBV和受染EBV的淋巴瘤细胞的DNA合成,并可以通过旁观者效应抑制周围EBV阴性的淋巴瘤细胞的DNA合成。

    研究方法

    通过EBER原位杂交,纳入25名EBV阳性R/R淋巴瘤患者(表1)。1b期采用3+3设计,共5个剂量组。1b期的主要研究终点是Nstat/VGCV的安全性/耐受性,以及确定Ⅱa期剂量(RP2D)。在第1-4组中,在28天的周期中连续口服不同剂量的Nstat和VGCV。在队列5中,在每周的前4天口服Nstat联合每天的VGCV进行治疗。毒性通过CTCAE 5.0标准评估。每2个周期,通过PET/CT(Lugano 2014)评估疗效。1b期的相关研究包括PK/PD等探索性生物标记。

    研究结果

    1b期共纳入25名患者。中位年龄为58岁(19-84),72%为男性。其中,EBV+T/NK细胞淋巴瘤8例(5 TCL,3 NKL),HL 5例,EBV+ BCL 12例(其中4例为HIV+,3例有PTLD病史)。前期治疗方案中位数为2(1~9)。2例TCL患者HDACi治疗失败。在队列1-4中,最常见的与治疗相关的血液学3-4级不良事件是血小板减少(35%)、中性粒细胞减少(25%)和淋巴细胞减少(15%),队列5中无3~4级不良事件发生。在任何队列中,都没有超过10%的患者发生3-4级非血液学不良事件,也没有患者因不良事件而停止治疗。RP2D确定为Nstat 20 mg,每周1-4天,VGCV900 mg,周期28天,在RP2D上没有3-4级不良事件发生。

    在17例可评估治疗反应的患者中(8 BCL, 5 T/NK, 4 HL)。ORR为53%(9/17),CRR为29%(5/17)。CBR(CR+PR+SD)为76%(13/17)。2名患者有持续应答反应(1>12m 和 1>10m)。14例可评价的HIV阴性患者(5 BCL, 5T/NK, 4 HL)的ORR、CRR和CBR分别为64%、36%和93%,所有亚型患者中均有CR和PR治疗应答。BCL(2 CR,1 PR)的ORR为3/5;T/NK(2 CR,3 PR)的ORR为5/5;HL(1 CR)的ORR为1/4。其中1名伴有联合可变免疫功能丧失(CVID)的BCL患者达到了CR,3名伴有PTLD病史的BCL患者中只有1名可以评估并达到了CR,3名可评估的HIV+BCL患者均PD。在8例可检测到基线血浆EBV-DNA的患者中,有7例出现下降(-17%至-83%)。

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    研究结论

    在这项1b期研究中,口服Nstat和VGCV在EBV+淋巴瘤患者中具有良好的耐受性,没有3~4级不良事件发生,并且显示出令人鼓舞的疗效,尤其是在HIV阴性患者中,不同组织的淋巴瘤亚型均有CR治疗应答。Nstat和VGCV联合治疗对不同组织学类型的R/R-EBV+淋巴瘤是一种很有吸引力的靶向口服治疗,在其他EBV+恶性肿瘤中也值得探讨。

    Atara公司第三方即用型EBV特异性CTL—Tabelecleucel治疗实体器官移植以及异基因造血干细胞移植后EBV+PTLD的长期随访结果(摘要:4071)

    研究背景

    EBV驱动的移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)是实体器官移植以及异基因造血干细胞移植的常见合并症。其中对于美罗华单药或者联合化疗不敏感的患者预后较差,此外,尚有部分患者无法耐受一定强度的联合化疗。Atara公司开发的第三方即用型EBV特异性CTL产品Tabelecleucel(ATA129)来自健康人群的PBMC,主要用于移植后EBV驱动的PTLD以及其他EBV感染相关的血液肿瘤和实体瘤。

    2017年12月29号,FDA批准Tabelecleucel开展2项临床试验:1. 利妥昔单抗经治的EBV感染引起的PTLD(MATCH);2. 利妥昔单抗或利妥昔单抗联合化疗经治的EBV感染引起的PTLD(ALLELE)。对于美罗华联合化疗失败的患者也可以达到完全缓解。在II期临床实验中,显著改善了患者的总生存,且没有药物相关的严重不良反应,无CRS发生。在2017年ASH会议公布的数据中:来自5名HCT-EBV-PTLD患者和6名 SOT -EBV-PTLD患者,HCT-EBV-PTLD患者中,ORR为80%;SOT-EBV-PTLD患者中,ORR为83%。1年总体生存期为90.0%。严重的药物相关不良反应,安全性和有效性数据与临床II期试验数据一致。

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    目前在研的Tabelecleucel临床III期试验计划招募患者105名,包括35名利妥昔单抗治疗失败HCT-EBV-PTLD患者,35名利妥昔单抗单药治疗失败SOT-EBV-PTLD患者及35名利妥昔单抗联合化疗失败SOT-EBV-PTLD患者。干预方式为2×106 cells/kg/周 2周,主要终点为ORR,次要终点为RD、QOL、OS等。

    研究方法

    招募HCT(n=14)或SOT(n=12)后出现EBV+PTLD的受试者(NCT 0282495),进行Tabeleucel治疗。主要纳入标准为:病理证实的EBV+PTLD,良好的器官功能,体能评分(ECOG≤4或Lansky≥20),以及缺乏替代疗法。具体用法:第1,8和15天,输注1.6-2×106 /kg的Tabeleucel细胞,每5周1个疗程。的在每个周期的d28进行基于影像学的治疗反应评估。有治疗应答的受试者,最多接受4个疗程的细胞输注,或者当出现不良事件停药。本结果随访终点2019年6月3日。

    研究结果

    所有受试者均接受利妥昔单抗治疗,7/12例SOT患者接受化疗。HCT和SOT受试者的中/高危PTLD预后指数分别为79%和42%(表1)。HCT组受试者的中位随访时间较短,3名受试者随访时间超过12个月,其中2名受试者随访时间超过24个月。

    在对tabelecleucel有反应的受试者中,HCT和SOT的1年OS分别为85.7%和100%,没有PTLD进展死亡。亚组分析中(HCT:n=11;SOT:n=11),针对具有良好ECOG,无CNSL受累,无需PTLD相关的通气支持,符合参加Atara正在进行的3期临床试验标准的患者中,ORR分别为55%(HCT)和82%(SOT),2年的OS分别为79%(HCT)和81%(SOT)。tabelecleucel的安全性与之前公布的数据一致。在本研究中,没有tabelecleucel相关的不良事件导致治疗中止或死亡。此外,在接受tabelecleucel治疗的PTLD患者中,无CRS、器官排斥反应或燃瘤反应等不良事件。

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    研究结论

    针对HCT以及SOT初始治疗失败的PTLD,tabelecleucel治疗应答较高。长期随访结果显示,2年OS明显获益。在SOT(NCT03394365)和HCT(NCT03392142)试验中,有可能进入Tabeleucel的3期临床试验受试者中观察到类似的结果。在接受EBV+PTLD治疗的受试者中,Tabelecleucel似乎是一种安全有效的治疗选择。

    一项Brentuximab Vedotin (BV)联合利妥昔单抗(R)用于一线治疗免疫抑制相关的CD30+和/或EBV+淋巴瘤的I/II临床研究(摘要:351)

    研究背景

    免疫受损患者(PTS)患淋巴系统肿瘤的风险较正常人高大约6倍。此外,高达80%的PTLD是由EBV驱动发生。其中,约70%将表达CD30,超过80%表达CD20。现有的化学免疫治疗(CIT)中位OS为2~4年,治疗相关死亡率(TRM)为13%~50%。此外,当接受CIT治疗时,固体器官移植(SOT)患者有显著的移植排斥风险,可能是由于调节性T细胞群的“非靶向”耗竭诱发。约75%的患者对利妥昔单药诱导治疗反应较差,而需要联合化疗,2年OS约为70%。BV是一种抗CD30抗体偶联药物,FDA已批准其用于未治疗的CD30+TCL和HL的治疗。该研究在于探讨BV和R的联合使用,以期患者后期免于CIT,并延长患者OS。

    研究方法

    该I/II期多中心临床研究中,探索联合BV+R作为一线治疗CD30+和/或EBV+淋巴系统肿瘤的有效性和安全性。具体方案:第1、8、15、22天的R 375 mg/m2以及第1、8、15天的BV 1.2mg/kg,28天为一个周期。PD患者将被从研究中移除。SD患者予以停止治疗或完成一个周期巩固治疗,然后进行重复疾病评估。达CR和PR的患者既可以接受巩固治疗,也可以接受维持治疗(MT),或直接转移到没有巩固的MT。巩固与诱导剂量相同;MT方案:由BV每3周1.8mg/kg和R 375mg/m2,每6周一次,持续1年。相关不良事件以CTCAE 4作为评估标准,并在诱导结束、巩固(如果给予)以及BV治疗的第4和7周期之后评估治疗应答(Cheson,2007)。

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    研究结果

    共有22名患者纳入该研究,可评估疗效20名。中位年龄67岁(30~79),14名患者(64%)为男性(30~79岁)。14名患者(64%)接受了SOT或allo-HSCT,3名患者因为患风湿性疾病需要免疫抑制治疗。3名在没有医源性免疫抑制的情况下发现了与EBV相关的淋巴恶性肿瘤(表1)。总有效率为70%,其中CR率为60%。中位随访26.1个月,1年PFS为75.2%,3年为67.6%(图1)。随访1年和3年OS分别为89.2%(图1)。最佳反应的中位时间为28天。诱导后3名患者退出试验,2名患者死亡(1名与治疗有关),1名患者失去随访。7例(31%)在诱导治疗期间需要剂量调整或延迟用药,45%在1年内因治疗相关毒性停止治疗。最常见的3/4级毒性反应是周围神经病、中性粒细胞减少、血小板减少和胰腺炎。其他常见不良事件是疲劳、恶心、腹痛、全血细胞减少和周围神经病变。

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    研究结论

    BV+R联合治疗PTLD和其他免疫抑制相关淋巴瘤具有可接受的安全性,可以获得早期缓解。半数以上的患者达到CR,75%的患者可以免于多药化疗。此外,与历史对照组相比,生存率和PFS数据令人鼓舞。然而,近半数的患者由于治疗相关毒性而在1年内停止治疗,提示该方案长期耐受性差。需要进一步的研究来证实疗效,并确定最佳的BV+R给药方案和持续时间。

    血管母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL):基于AITL患者来源的原代淋巴瘤细胞体内致瘤模型的克隆性T/B细胞的分子特征研究(摘要号:1572)

    研究背景

    血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)是一种少见的侵袭性T细胞淋巴瘤,约占外周T细胞淋巴瘤的20%,5年总生存率为30%。由于大多数患者在含蒽环类药物和组蛋白脱乙酰酶抑制剂等较新药物治疗后复发,需要其他新的治疗方法。淋巴细胞信号激活分子F7(SLAMF7)是一种在T细胞、活化B细胞和骨髓瘤细胞亚群中表达的分子,根据之前的研究,SLAMF7在AITL患者亚群中的表达是一个值得探索的靶点。AITL与EBV阳性B细胞的关系几乎一直并存,对于EBV病毒载量显著的患者,其治疗效果尚不清楚。在这项研究中,通过建立基于AITL患者来源的原代淋巴瘤细胞体内致瘤模型,分析了克隆性T/B细胞的分子特征,并探索新的治疗策略。

    研究方法

    将患者来源的原代肿瘤细胞注入NSG小鼠体内。采用流式细胞术、免疫组化(IHC)、CISH-EBER和BIOMED 2 PCR技术对移植瘤细胞进行克隆性研究,比较移植瘤细胞与原代标本的一致性。从分离的T细胞和B细胞中提取的基因组DNA,以及从患者的正常中性粒细胞中提取的基因组DNA进行全外显子组测序(WES)。通过体内AITL PDX模型试验测试ROMD(ROM)、埃洛单抗(ELO)、利妥昔单抗(RIT)和这些药物的联881880六给彩票香港合方案的疗效。 

    研究结果

    1例53岁女性AITL患者接受6个周期CHOEP方案化疗后,序贯了自体干细胞移植。移植后3个月(诊断后9个月)出现进行性疲劳和关节痛。PET-CT显示新的病变,颈淋巴结活检证实复发。IHC染色显示不典型T细胞表达CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD10、BCL6、PD1、SLAMF7和CXCL13。散在的CD20+/EBER+B免疫母细胞呈局灶性大簇/小片状分布。获取患者原代肿瘤细胞经尾静脉注射移植于NSG小鼠引起脾肿大。流式细胞术显示肿瘤细胞在外周血、骨髓和脾中的植入。脾脏的组织学检查和免疫表型(IHC和EBER染色)与原发性肿瘤组织一致。植入的肿瘤细胞能够在淋巴瘤小鼠中连续传代。T细胞受体基因重排实验证实移植T细胞的克隆特性与原发性复发肿瘤相匹配。移植B细胞的克隆性IGH重排也被检测到,而在复发的AITL样本中没有检测到单克隆B细胞群,这可能是因为活检中EBV+B细胞的数量较少。小鼠模型的T细胞WES显示31个基因中有33个突变,包括RhoA G17V、TET2、STAT3和VAV1。同样通过WES分析,在分类的EBV+B免疫母细胞中发现9个基因中存在9个突变。

    此外,通过PDX小鼠模型,进行药物筛选:单药Elo或者Rit均延长了小鼠的存活时间(p<0.05)。单用Rom治疗无此效果(p=0.27)。与单药暴露组相比,Rit与Elo或Rom联合应用可进一步提高生存率(p<0.05)。Rit/Elo与Rit/Rom无显著性差异(p=0.067)。流式细胞术检测SLAMF7在小鼠移植T、B细胞亚群中的表达。

    研究结论

    这是到目前为止,首个通过PDX小鼠模型进行AITL瘤细胞和EBV+B细胞的分子特征研究,并通过PDX小鼠模型进行了药物筛选研究(Elotuzumab-靶向SLAMF7,Romidepsin,以及Rituximab)。体内实验数据提示未来可以通过基于利妥昔单抗联合Romidepsin或Elotuzumab进行治疗伴有EBV+B细胞增殖的AITL。

    一项来自加拿大单中心,跨度34年,儿童实体器官移植后PTLD的流行病学研究(摘要号:1602)

    研究背景

    器官移植后由于移植个体缺乏引发针对EBV的特异性CTL而发生的一系列淋巴系统肿瘤。该中心从2002年建立了针对EBV不匹配的PTLD早期预防体系,在常规抗病毒以外(实施于1990),包括密切监测病毒载量以及早期干预(比如降低免疫抑制强度)。该研究旨在描述在他们单中心,34年跨度,在儿童接受实体器官移植后发生PTLD的发生率和危险因素,并分析预防性的提前干预PTLD发生的策略。

    研究方法

    该研究纳入1984年1月1日至2018年12月31日在阿尔伯塔大学医院/斯托利儿童医院接受SOT的所有18岁以下患者。供体和受体的基线数据(年龄、性别、供体生存状态、移植日期和类型、EBV和巨细胞病毒血清状态)从前瞻性数据库中提取。对PTLD病例进行回顾性临床和病理分析。统计分析采用SPSS软件25版和R软件3.3.3版。

    研究结果

    共纳入1984年至2018年538名患者,发生PTLD 45例,其中EBER+ 38例(84%)。PTLD患者可累及多个部位,依次是淋巴结、胃肠道、扁桃体/腺样体等。71%的病例分期靠后(III-IV)。全组PTLD发生率为0.82/100人年,发病率在移植后1年达到高峰,在移植后的第2年有下降趋势,没有超过移植后12年的病例(图1b)。

    单因素分析显示,移植时小于5岁的儿童发生PTLD的风险是移植时大于10岁的儿童的5倍。移植时小于等于5岁的捐赠者,PTLD的风险是年长捐赠者的3倍。肝移植的PTLD发生率是肾移植的2.8倍,胸腔移植的PTLD发生率是肾移植的5倍。与EBV血清阳性者相比,EBV血清阴性者发生PTLD的风险高2.6倍。实施提前干预前发生PTLD的风险是实施临床干预后的3倍。在多变量分析中,1.1~5岁的移植患者是与PTLD相关的独立危险因素。

    SOT受者随着年龄的增长出现了EBV血清学阳性转换增加。基于EBV供体-受体(D R)血清状态的PTLD显示,与D阴性受体(D-R-)相比,第1年D阳性R阴性(D+R-)的病例更多,D-R-病例在1-5年内增加,相当于D+R-,超过5年D+R-病例减少,而没有D-R-病例。D-R-血清学状态下发生PTLD的概率最高,其次是D+R-(图3C)。

    45例PTLD患者中14例DLBCL,最常见(30%)。有11例(24%)复发。125例SOT死亡中有7例(5.6%)继发于PTLD。PTLD是PTLD组最常见的死亡原因(50%),其次是移植失败/排斥反应。

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    研究结论

    PTLD的发病率在移植后的第一年达到高峰。PTLD的危险因素包括年龄较轻的移植患者、较年轻的供体、和受体的EBV血清阴性。在PTLD发生中,EBER+ 84%,克隆性疾病中以DLBCL最常见(30%)。实施PTLD早期临床干预较临床干预前显著降低了PTLD的风险。

    其他相关研究

    来自荷兰莱顿艾登大学医学中心Wesley Huisman教授等研究(摘要号:4448)首次发现HLA-A等位基因01:01限制性的识别EBV-LMP2的TCR受体和清除EBV感染相关,缺失或者伴有较低HLA-A 01:01等位基因的个体将导致易感EBV并发生EBV相关的II/III型潜伏相关的肿瘤如HL以及传单的概率明显增加。来自法国Adèle Dujardin教授等研究发现应用治疗GVHD的JAK2抑制剂Ruxolitinib有很大促进CMV以及EBV的快速再激活的风险(摘要号:2007)。

    中国河南郑州大学第一附属医院的张明智教授团队报道了一项多中心,随机,对照研究DDGP比较SMILE方案治疗初治高危ENKTL(摘要号:463)——共入组87名初治晚期ENKTL,随机分入改良DDGP组(顺铂 20 mg/m2,d1-d4;地塞米松 15mg/m2 d1-5;吉西他滨800mg/m2 d1,d8;培门冬酶 2500 IU/m2 d1)和SMILE组(甲氨蝶呤 2g/m2 d1;地塞米松 40 mg/m2  d2-4;异环磷酰胺 1500 mg/m2  d2-4;左旋门冬酰胺酶6000 U/m2 d3-9;依托泊苷100 mg/m2 d2-4),上述方案均以21d为一周期,最多行6个疗程,除非疾病进展、不能耐受、患者拒绝方停止。每两个周期评估一次疗效。主要终点为PFS,次级终点包括ORR和OS。结果提示:DDGP组3年PFS率、5年OS率和ORR率均高于SMILE组(56.6% vs 41.8%,74.3% vs 51.7%,90.0% vs 60.0%),CR率两组无统计学差异。而SMILE组的非血液学毒性和3/4级血液学毒性发生率高于DDGP组,TRM高达17.5%,DDGP组TRM约10%。

    中山大学附属肿瘤医院的黄慧强教授团队汇报了多中心,单臂,II期临床研究(摘要号:2833)——首个完全人源化抗PDL1免疫球蛋白G4单抗(CS1001)治疗R/R-ENKTL的研究数据:研究共入组29例患者(男性16例,55.2%;中位年龄44岁, 30~74岁)。20例(69.0%)患者入组时ECOG PS 评分为1分,22例(75.9%)患者疾病分期为IV期。8例(27.6%)患者接受过2线系统性治疗,6例(20.7%)患者接受过3线及3线以上系统性治疗。中位随访持续5.55个月(0.69~12.19个月)。在22例可进行疗效评估的患者中,ORR为40.9%。7例(31.8%)患者获得CR,2例患者获得PR。另有1例患者在假性进展后获得PR。DoR从0.03+个月到8.61+个月不等,中位DoR尚未达到。相应的副作用:3例患者发生≥3级TRAEs,2例患者发生5级AEs(1例死亡,1例噬血细胞性淋巴组织细胞增生症),研究者评估该2例5级AEs均与CS1001无关。5例(17.2%)患者发生严重AEs,仅1例病态窦房结综合征经研究者评估与CS1001有关。5例患者发生免疫相关AEs(irAEs),其中1例为3级皮疹,其余irAEs为1级。2例(6.9%)患者发生TEAEs后导致永久性停止治疗,1例为5级噬血细胞性淋巴组织细胞增生症,1例为2级面神经障碍。

    述评

    EBV和大约2%的肿瘤发生相关,在血液系统肿瘤中,较常见的是ENKTL、PTLD、HL、BL、AITL等淋巴瘤。EBV通过整合宿主基因组,并依赖于EBV编码基因的表达,可以诱导免疫细胞的克隆转化,引发宿主细胞在形态,免疫以及分子遗传层面的特定改变。EBV不仅和相关肿瘤的发病相关,EBV的病毒载量也决定了患者的临床预后,基于对EBV病毒载量,以及对EBV编码蛋白在肿瘤细胞内的表达,可以帮助进一步揭示EBV诱导克隆转化的机制,也为针对EBV进行的特异性的个体化治疗提供重要的理论基础。在现有的治疗手段中,针对EBV的有效免疫应答依赖于CTL、NK等免疫细胞的特定免疫清除。而机体针对EBV编码抗原产生的细胞免疫应答,可能存在特定的HLA等位基因的限制性,而中西方遗传背景的不同可能是潜在导致东西方对EBV相关疾病易感性的差异。

    到目前为止,EBV特异性的CTL仍然是目前治疗难治复发PTLD以及部分EBV相关淋巴瘤的重要的治疗手段。而基于第三方即用型CTL的开发,无疑为临床针对EBV相关疾病的治疗提供了重要的治疗参考。EBV对相关肿瘤具有深刻的影响,包括诱导免疫微环境中的T细胞上调PD1等免疫抑制分子,诱导免疫耐受。

    此外,EBV可以诱导肿瘤细胞上调CD30,PDL1等表达,而EBV编码的抗原以及EBV驱动的相关分子的上调,也有望成为潜在的免疫治疗靶点。针对CD30,PDL1等抗体偶联药物,针对EBV编码抗原的细胞治疗,未来必然会成为针对EBV相关肿瘤治疗的新的补充。随着对EBV相关研究的深入,有望为EBV相关肿瘤的诊断、预后、疗效评估、微小残留评估以及新的治疗手段开发等带来新的变革。

    责任编辑:Amiee





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