太原同济医院中医肿瘤科
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    【Blood】成人急性淋巴细胞白血病如何选择CD19靶

    发布时间:2020-02-05  来源:未知  作者:木木

    编译:月下荷花
    来源:肿瘤资讯

    免疫治疗时代前,因为缺乏有效的挽救治疗,成人复发/难治(r/r)急性淋巴细胞白血病(ALL)预后不良。自免疫治疗以来,B-ALL患者有更好的机会获得缓解,并桥接异基因造血细胞移植(allo-HCT)。本文以5份病例讨论了blinatumomab或CD19CART细胞如何治疗成人r/rALL,并探讨了每次选择的原因以及目前对每种治疗疗效的理解。

    引言

    CD19在B细胞表面广泛表达,FDA已批准靶向CD19的blinatumomab和嵌合抗原受体(CD19CAR)T细胞治疗r/r ALL。Blinatumomab可用于任何年龄的r/r B-ALL,包括微小残留病(MRD),而CD19CART细胞用于难治或≥2线复发的<25岁B-ALL。Blinatumomab是CD3/CD19双特异性抗体,连接T细胞和CD19+白血病细胞,介导白血病细胞溶解。CD19CART细胞是一种经体外扩增后回输的自体T细胞,能识别CD19+ALL细胞并将其消除。二种靶向CD19的免疫治疗对进展期ALL产生了惊人的疗效,脱靶作用有限且可耐受。

    考虑使用CD19靶向免疫治疗时,医生需面临在blinatumomab和CART细胞间进行选择。除每种治疗的优点和局限性外,还需考虑患者年龄、健康状况、疾病负荷、受累部位、T细胞产品生产和异基因供体可及性等因素。部分采用CD19免疫治疗的患者在治疗失败或复发时会丢失CD19抗原,导致后续其他CD19靶向治疗亦不再适合。因此,优先选择哪种免疫治疗需仔细权衡。

    病例1: 老年复发CD19+ALL伴低疾病负荷

    患者女性,64岁,诊断超二倍体ALL,诱导后完全缓解(CR),因坏死性肺炎治疗中断3个月。康复后进行了维持治疗,3个月内疾病复发,骨髓(BM)活检示10%CD19+原始淋巴细胞。其兄弟HLA完全匹配且自愿捐献。Blinatumomab治疗后获MRD-CR, 2级神经毒性需短时地塞米松治疗。随后接受匹配同胞供者(MSD)allo-HCT,现移植后2年,缓解中,轻度慢性移植物抗宿主病(GVHD)。

    老年ALL(>60岁)的结果极差,多携带高危遗传学改变,化疗耐受性差,难以进行治愈性治疗,挽救性治疗时更是缺乏治疗选择。因此,老年ALL治疗失败后采用新的治疗方法至关重要。Blinatumomab适用于所有年龄患者,也可用于r/r ALL老年患者,无论≥还是<65 岁,采用blinatumomab治疗的CR/CR伴部分造血恢复(CRh)率和中位总生存(OS)相似。与年轻患者相比,老年患者更易发生高级别神经毒性,新诊断老年ALL一线blinatumomab治疗会取得较好结果,CR/CRh率66%,治疗前4周无死亡发生。

    目前,>25岁成人使用CD19CART细胞治疗还仅作为研究,虽然年轻r/r ALL患者CD19CART细胞治疗反应惊人,但>60岁患者CD19CART细胞治疗经验有限。MSKCC研究中8例r/r老年ALL中6例有治疗反应,FHCRC的4例老年ALL均获CR。因此,年龄本身可能不会影响CD19CART细胞治疗反应,但治疗毒性必需关注,因为老年患者很难耐受严重的细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性,与blinatumomab相比,CD19CART细胞更易发生这二种毒性,但低疾病负荷时CART细胞治疗的预期毒性很低,因此CART细胞治疗也可用于老年低疾病负荷患者。

    患者1复发时BM中白血病负荷较低,是推荐blinatumomab的原因。r/rALL疾病负荷与blinatumomab治疗反应成反比,BM原始细胞<50%时与更高治疗反应相关[CR/CR伴不完全血液学恢复(CRi)]。CD19CAR T细胞研究中,疾病负荷及疾病负荷对疗效影响的定义各有不同,MSKCC研究中较高白血病负荷为>5% BM原始细胞或髓外疾病(EMD),对治疗结果有不良影响,OS和无事件生存(EFS)更差。但西雅图儿童医院的研究则未观察到CD19CAR T细胞疗效与疾病负荷的相关性。较为明确的是较高白血病负荷治疗时与较为严重的CRS相关。

    本例患者的根治性治疗为allo-HCT,为使患者尽快进行allo-HCT,选择blinatumomab治疗,因为该药立刻可及,而临床研究和CART细胞生产均需长时等待。其他考虑因素包括患者对blinatumomab治疗反应的可能性很高,因为疾病负荷较低,而且与CD19CART细胞治疗相比,blinatumomab治疗老年患者的预期毒性较低。

    病例2: 髓外复发ALL

    患者男性,22岁,诊断ALL,青少年成人(AYA)方案治疗,诱导后获MRD-CR,维持治疗早期孤立中枢神经系统(CNS)复发,大剂量甲氨蝶呤联合鞘内化疗清除了CNS疾病。有匹配无关供体(MUD),但移植前BM活检示MRD复发,0.02%,移植暂停,白细胞采集准备CD19CART细胞治疗。清除淋巴细胞前的脑脊液(CSF)检查发现原始淋巴细胞(CNS2),BM活检持续MRD阳性,0.15%。CD19CART细胞(tisagenlecleukel)治疗后发生低级别CRS,经tocilizumab治疗缓解。输注CART细胞后第28天评估BM为MRD-CR,CSF中未检测到原始细胞。

    EMD在ALL复发时很普遍,CNS受累很常见。ALL累及CNS的治疗极具挑战性,因多数治疗不能跨越血脑屏障在CSF中达治疗浓度。有CNS复发史患者即使allo-HCT后,CNS白血病复发风险仍会增加。

    CD19CART细胞治疗后可在CSF中检测到CART细胞,发生神经毒性患者的CART细胞水平较高,CD19CART细胞可根除CSF白血病,如患者2所示。Gardner报道了9例清除淋巴细胞前CSF中有原始淋巴细胞的患者,CD19CART细胞治疗后原始细胞被清除。有研究纳入3例无法控制的CNS复发ALL,经CD19CART细胞鞘内治疗,所有患者均获缓解,治疗毒性可逆。CD19CART细胞在其他髓外受累部位也有抗白血病活性,如FHCRC研究中7例EMD中6例达CR,Jacoby报告则显示所有耐药EMD(n=8)均在CD19CART细胞治疗后缓解。

    目前缺少blinatumomab治疗CSF受累和其他EMD的数据。有证据显示,开始 blinatumomab治疗时,活动性EMD或EMD历史预示治疗反应不佳,而且blinatumomab治疗后EMD复发率较高。因此复发ALL伴明显EMD和/或CNS受累时,blinatumomab可能不是最佳选择。

    本例患者选择CD19CART细胞治疗,源于患者有CNS复发史,未来即使allo-HCT后CNS复发仍最受关注,因治疗方案有限,现有数据支持CD19CART细胞能消除CNS疾病并可能有预防CNS复发的能力。此外还要特别关注活动性CNS受累患者CD19CART细胞治疗时的神经毒性。目前支持blinatumomab治疗CNS受累ALL的数据有限,实践中也频繁观察到blinatumomab治疗期间髓外复发,这些促使该患选择CART细胞治疗。

    病例:3allo-HCT 前后ALL的CD19靶向治疗

    患者男性,27岁,费城染色体阳性ALL,达沙替尼和激素治疗后CR,行MUD allo-HCT,1年后复发,化疗联合达沙替尼治疗后获二次CR,达沙替尼维持治疗,1年后二次复发,含博纳替尼治疗无反应。参加CD19CART细胞研究,出现2级CRS,需tocilizumab治疗,在另一MUD allo-HCT前获第三次MRD-CR,现二次allo-HCT后超过1年,仍保持缓解。

    Allo-HCT失败后的ALL挽救性化疗反应差,但不影响靶向CD19免疫治疗的反应,无论是否进行过allo-HCT。因此,二种以CD19为靶点的免疫治疗均是allo-HCT复发患者的治疗选择。Allo-HCT后复发ALL患者选择CD19靶向免疫治疗时需考虑发生GVHD可能,因有报道显示allo-HCT后复发ALL免疫检查点抑制剂治疗时新发GVHD和严重GVHD发生率很高,但allo-HCT受体接受CD19靶向免疫治疗后罕见发生高级别GVHD。

    Allo-HCT后复发ALL,选择CD19靶向免疫治疗受多种因素影响:allo-HCT后复发时间、供体T细胞收集是否可行、患者是否因GVHD需免疫抑制治疗。Allo-HCT后早期复发,尤其患者正在接受免疫抑制治疗或是无关供体,可能会影响生产CART细胞的自体T细胞质量。因GVHD最近或正在使用免疫抑制治疗往往排除了CD19靶向免疫治疗的可能,因为需要通过T细胞介导抗白血病活性,而T细胞是GVHD的主要参与者,需免疫抑制治疗进行抑制。

    Allo-HCT后复发ALL选择CD19靶向免疫治疗的考虑之一是,未来有否可能进行二次allo-HCT。不可能allo-HCT患者,倾向于CD19CART细胞治疗,主要考虑在不进行allo-HCT情况下,CART细胞持续存在且缓解持久,而r/r ALL经blinatumomab治疗达CR,如不行allo-HCT巩固则很易复发,因此blinatumomab更适合作为桥接治疗,而非根治性治疗。实践中也发现,未移植患者blinatumomab治疗后复发很常见,1年EFS显著降低。无论是否进行allo-HCT,CD19靶向免疫治疗后持续缓解受多种因素影响,如CD19CART细胞治疗是否成功可能受独特的CAR产品特性影响,包括CAR结构中特定的共刺激信号域(即4-1BB与CD28)。其他因素,如CD19CART细胞的持久性、淋巴细胞清除方案、基线疾病负荷和治疗后MRD状态,这些均可影响CD19CART细胞治疗反应的持久性。CD19CART细胞治疗后allo-HCT巩固治疗的作用目前仍有争议,在明确之前,建议适合的患者应进行allo-HCT巩固治疗。

    本例患者选择CD19CART细胞治疗,原因在于患者是allo-HCT后>1年的迟发复发,不再需要免疫抑制治疗,亦无近期GVHD病史,自体T细胞收集可行,而且对于不能进行二次移植的患者,CD19CART细胞可能会产生更持久的缓解。

    病例4: CART细胞生产需时长

    患者男性,36岁,诊断ALL伴KMT2A基因重排,诱导化疗无反应。Blinatumomab治疗后获MRD-CR,进行了MSD allo-HCT,3个月后复发。白血病细胞仍表达CD19,参加CD19CART细胞研究,白细胞采集,脂质体长春新碱减灭细胞,5周后拟行清除淋巴细胞治疗并回输CART细胞时,出现发热和高胆红素血症,诊断为肝脏GVHD,多种治疗无反应,最终患者因感染性休克死亡,未有机会接受CD19CART细胞治疗。

    多数研究中使用的CD19CART细胞都是利用患者自体T细胞生成最终产品,因此必须经过白细胞采集、转导、扩增等过程后才能回输,需时4~6周,这对于进展期ALL很具挑战性,因为为了控制ALL,通常需临时挽救性治疗,这增加了严重毒性的风险,并可能导致患者最终无法接受CD19CART细胞治疗,正如本例患者。Park报告中,78例参研患者中有24例虽进行了白细胞采集,但却未能CD19CART细胞回输,原因包括接受了替代治疗、挽救性治疗期间死亡、感染性并发症或CART细胞生产失败。相比之下,blinatumomab并非患者特异性产品,立即可用,因此对于无法等待CD19CART细胞生产的患者,blinatumomab是更好的选择。

    然而,对于部分早期或缓慢复发的ALL患者,等待T细胞生产过程中无需挽救治疗或只需低强度治疗即可,这类患者CAR T细胞治疗是合理选择。因挽救治疗目标是控制疾病,而非诱导缓解,因此应避免高毒性的挽救治疗,以避免患者临床状态恶化而无法接受CART细胞治疗。

    由于CART细胞生产时间过长导致影响治疗,目前正在努力生产即用型异基因CD19CART细胞,UCART19就属于该类产品,T细胞来自健康供体,敲除TRAC和CD52基因以便可用于非HLA匹配患者。初步研究显示,20例患者中CR/CRi率88%,15%患者发生严重CRS,2例出现1级皮肤GVHD。其他异体CD19CART细胞产品也在积极研究中,即用型CD19CART细胞使得快速治疗复发ALL成为可能。

    本例患者选择CD19CART细胞,主要考虑与blinatumomab相比,有更高的预期治疗反应率,即使没有二次移植仍可能获得持久缓解。然而,这一案例突出了CART细胞治疗allo-HCT后早期复发ALL的挑战:要面临停止免疫抑制治疗后GVHD的发生或是T细胞生产过程中发生显著毒性而影响T细胞回输。

    病例5: CD19靶向免疫治疗后复发,CD19 表达丢失

    患者男性,46岁,诊断ALL伴t(4;11),2周期诱导治疗无反应,blinatumomab治疗获MRD-CR,行MSD allo-HCT,期间无严重并发症。7个月后复发,为CD19-ALL,无法参加CD19CART细胞研究,其他二项临床研究中的治疗亦无效,最终死于白血病进展和感染。

    进展期ALL的治疗目标是利用所有可用的挽救性治疗以延长生存。然而,CD19靶向免疫治疗后,部分病例复发时CD19抗原表达丢失,机制包括克隆谱系转换至髓系表型[通常伴KMT2A(MLL)重排],诊断时已存在的CD19-白血病克隆生长,通过mRNA剪接改变使得CD19蛋白发生改变,CD19基因外显子2~5突变使得蛋白截短改变。失去CD19表达后,患者不再适合其他CD19靶向治疗,正如本例患者。既往也曾报道,35%的blinatumomab治疗患者复发时为CD19-ALL,18%blinatumomab难治患者进展时失去CD19表达。

    克服CD19抗原丢失的方法之一是靶向其他分子/抗原,或者与CD19联合使用。CD22是ALL另一个有前途的靶点,抗体-药物耦合剂inotuzumab已证实靶向CD22有效。CD22CART细胞治疗进展期ALL的研究中,包括了CD19靶向免疫治疗失败患者,CR率高达73%,其中包括所有复发时CD19-ALL患者,这项研究还报道了CD22CART细胞治疗后8例复发患者中有7例CD22表达丢失。目前正在探索其他有希望的ALL免疫治疗靶点,包括B细胞激活因子受体、CD123和胸腺基质淋巴生成素受体。为了避免抗原丢失,临床上正在对靶向二个靶点的CART细胞治疗进行评估,包括双CARs和双特异性CAR。临床前数据表明,双CARs结构可抵消抗原逃逸,这一想法很具建设性,但尚需临床数据证明其优于序贯单抗原靶向治疗。

    多数CD19CART细胞研究都招募blinatumomab治疗过的患者,只要仍有CD19表达,blinatumomab似乎不影响CD19CART细胞的治疗反应,但CD19CART细胞治疗后,blinatumomab治疗活性的数据很有争议。虽然CART细胞后进行blinatumomab治疗仍具可行性,但证据不充分。

    参考文献

    链接:Aldoss I, Forman SJ. How I Treat: Selecting CD19 Targeted Immunotherapies in Adult Patients with Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood. 2020; DOI:10.1182/blood.2019002132




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