太原同济医院中医肿瘤科
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    霍奇金淋巴瘤治疗进展

    发布时间:2020-02-05  来源:未知  作者:木木

    作者:秦嘉琦, 徐卫
    单位:江苏省人民医院血液科
    来源:白血病·淋巴瘤, 2019,28(12) : 716-718.

    霍奇金淋巴瘤(HL)是一种可临床治愈的疾病,为进一步提高疗效,新型一线联合治疗及对于复发难治HL的挽救治疗新方案不断更新,2019年第61届美国血液学会(ASH)年会对抗CD30单抗本妥昔单抗(BV)联合程序性死亡受体1(PD-1)或化疗、PD-1联合化疗或嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)等方案的最近研究成果进行了报道。

    1 单纯化疗

    1.1 增强BEACOPP方案联合ABVD方案

    在早期有预后不良因素的HL患者中,4个周期ABVD方案化疗联合30 Gy放疗可使80%患者获得长期缓解。为了进一步提高缓解率,德国淋巴瘤协作组的HD14试验对2个周期增强BEACOPP方案(博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、丙卡巴肼、泼尼松)联合2个周期ABVD方案(2+2)与4个疗程ABVD(4×ABVD)方案化疗进行了比较,并进一步更新了远期随访结果[1]。该研究在2003年至2008年入组1 550例年龄≤60岁有预后不良因素的早期患者,随机将其分为4×ABVD组及2+2组,化疗结束后均追加30 Gy放疗,结果显示2+2组在主要研究终点无治疗失败生存(FFTS)方面有优势(5年差异为7.2%)。2008年至2009年间,另有339例患者加入2+2组,这些患者在初期并未被报道但被加入长期随访分析中。在长达97个月的中位随访中,4×ABVD方案与2+2方案的疾病进展(PD)率及复发率分别为10.2%和3.4%,10年无进展生存(PFS)率分别为85.6%和91.2%,≥2次复发率分别为2.7%和0.9%,疾病复发后挽救治疗药物不良反应相关的死亡率分别为1.0%和0.6%,而两种方案的总生存(OS)率分别为94.1%和94%,差异无统计学意义。两种方案因PD或第二肿瘤相关的死亡率并无差异,10年累积第二肿瘤发生率差异亦无统计学意义(P=0.86)。该试验证实了2+2方案的卓越抗肿瘤效应,可作为≤60岁、早期有预后不良因素患者的首要治疗选择。

    1.2 PVAB方案

    法国淋巴瘤研究协作组(LYSA)开展了一项前瞻性多中心Ⅱ期临床试验[2],2015年至2018年共入组了89例年龄>60岁的初治HL患者,组织学类型主要为结节硬化型(66%)。Ann Arbor分期Ⅱ期3%、Ⅲ期34%、Ⅳ期63%,57%的患者有B症状,80%的患者国际预后评分(IPS)≥3分。入组患者接受6个疗程PVAB方案治疗:泼尼松40 mg/m2,第1天至第5天;长春碱6 mg/m2,第1天;多柔比星40 mg/m2,第1天;苯达莫司汀120 mg/m2,第1天,21 d为1个周期。4个疗程后以CT评估疗效,6个疗程后以PET-CT评估疗效。主要研究终点为6个疗程后完全缓解(CR)率。88%的患者完成治疗,CR率为77.5%,部分缓解(PR)率为9.0%,疾病稳定(SD)率为2.2%,PD率为5.6%。中位随访23个月,2年OS率为84.1%,2年PFS率为61.3%,其中69例CR患者的PFS率为73.3%。17例患者死亡,其中7例为PD,治疗过程中有31.5%患者至少发生一种严重不良事件(SAE),主要为感染(15%)、出血(12%)和心功能不全(4.5%)。该研究表明PVAB方案可获得较高CR率,且药物不良反应可控,是治疗老年晚期HL患者的一种可行方案,但还需长期随访来判断远期疗效。

    2 联合治疗

    2.1 BV+AVD方案

    1998年生肖表排码表图

    美国的一项Echelon-1研究更新了BV联合化疗治疗晚期经典HL(cHL)患者的最新数据,664例患者接受BV联合AVD方案(多柔比星、长春碱、达卡巴嗪),670例患者接受ABVD方案,共6个疗程,28 d为1个疗程,第1、15天用药。中位随访43.3个月,BV+AVD组和ABVD组42个月的PFS率分别为82.4%和76.2%(HR=0.697)。OS数据尚未获得。2个疗程后PET-CT(PET2)阴性患者中,BV+AVD组及ABVD组42个月PFS率分别为85.0%和79.6%(HR=0.695),PET2阳性患者分别为68.3%和51.5%(HR=0.552)。长期随访中,BV+AVD组周围神经病变发生率为81%,64%获得CR;ABVD组周围神经病变发生率为83%,74%获得CR。该试验结果表明,BV+AVD组相对于ABVD组在晚期初治经典HL患者中展现出更多的优势[3]

    2.2 BV+ICE方案+自体造血干细胞移植(ASCT)

    法国一项研究将BV联合ICE方案(异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷)应用于ASCT前挽救治疗,此前Ⅰ期研究确定BV最佳剂量(1.8 mg/kg)联合3个疗程ICE的治疗方案,Ⅱ期研究进行有效性及安全性评估。仅2个疗程后评估达CR者接受第3个疗程治疗,主要研究终点为2个疗程后CR率。最终对42例及39例患者进行了安全性及有效性评估。患者中位年龄30岁,结节硬化型占83%,Ⅲ~Ⅳ期占67%,男女比为27∶15,其中12例为难治,30例为复发,疾病首次复发中位时间为19个月。治疗过程中,83%的患者出现3~4级不良事件(AE),主要为血液学不良反应(71%)、感染(21%)和胃肠道不良反应(10%),无神经系统病变及药物相关死亡发生。69.2%的患者获得CR,25.6%获得PR,7.7%为PD。最终,20例获得CR的患者进行了ASCT,中位PFS未达到,1年PFS率为69%。该试验结果表明,BV联合ICE方案2个疗程化疗在复发难治HL中CR率可达69.2%,有效性及安全性值得肯定,可使大部分患者获得ASCT机会[4]

    2.3 BV+纳武单抗

    美国的一项单臂Ⅰ、Ⅱ期试验入组了91例复发难治HL患者[5],将其分为2组,一组予BV 1.8 mg/kg第1天+纳武单抗3.0 mg/kg第8天(第1个疗程),BV 1.8 mg/kg第1天+纳武单抗3.0 mg/kg第1天(第2个至第4个疗程),另一组均于疗程第1天以相同剂量给药。92%患者完成了4个疗程BV+纳武单抗治疗,药物相关AE主要为恶心(52%)和输注反应(IRR)(43%);除外IRR,14%的患者出现免疫相关AE,包括皮疹(8%)、肺炎(4%)和肝酶升高(1%)等。总有效率(ORR)为85%,CR率67%,PR率18%。74%的患者后期行ASCT。中位随访22.6个月,2年OS率为93%,2年PFS率为78%,而后续行ASCT者2年PFS率为91%。此项Ⅰ~Ⅱ期单臂研究结果表明,BV联合纳武单抗治疗复发难治HL有良好的耐受性及CR率,值得后续进一步随访观察。

    2.4 派姆单抗+AVD方案

    美国芝加哥的一项多中心Ⅱ期研究在2017年至2019年入组了30例患者[6],中位年龄30岁,4例年龄>60岁,11例为男性且83%患者为白种人。12例患者为疾病早期但有预后不良因素,18例为晚期患者。30例患者中12例有大包块,14例有B症状,16例有结外病变。给予3个疗程派姆单抗200 mg第1天治疗,21 d为1个疗程,PET2中期评估,再序贯AVD方案化疗,再行PET-CT评估疗效。治疗过程中大部分患者可耐受,相关AE多为1~2级。3~4级AE包括淋巴细胞减少(4例)、发热性中性粒细胞减少(3例)、中性粒细胞减少(13例)、氨基转移酶升高(1例)、高血压(2例)、腹泻(1例)、高血糖(1例)和低血钠(1例)。仅有1例发生4级氨基转移酶升高,予糖皮质激素处理后缓解。PET2时有37%患者获得CR(Deauville评分1~3分),另有8例患者肿块缩小,但根据Lugano标准未达CR。遂以总肿瘤代谢体积(TMV)进一步评估此8例患者疗效,分析得到其TMV值下降>90%。序贯2个疗程AVD方案后,30例患者CR率为100%,中位随访6.5个月,无复发或进展,PFS率及OS率均为100%。该试验还需继续扩大样本量行进一步疗效分析。

    2.5 纳武单抗+ICE方案

    美国的一项Ⅱ期前瞻性多中心临床试验入组了一线治疗后复发难治HL患者[7],对其行6个疗程纳武单抗3 mg/kg治疗,14 d为1个疗程。3、6个疗程后行PET-CT评估疗效,6个疗程后CR者行ASCT治疗,未达CR者追加2个疗程ICE方案化疗,主要研究终点为CR率。对39例患者行安全性评估,37例行疗效评估。患者中位年龄35岁,男性占62%,Ⅲ~Ⅳ期占59%,38%的患者伴有B症状,38%有结外受累。32例接受纳武单抗单药治疗,7例追加2个疗程ICE方案治疗。共32例患者完成治疗,2例尚未完成治疗,1例因CR早期终止挽救治疗行ASCT,2例因药物相关AE中断治疗,1例发生药物无关性死亡,1例因拒绝接受ICE方案治疗而退组。经过3个疗程纳武单抗治疗,ORR为89%,CR率为59%,PR率为30%,SD率为5%。6个疗程后评估ORR为90%,CR率为77%,PR率为13%。最终对35例包括纳武单抗单药及联合ICE方案治疗的患者进行疗效评估,ORR为94%,CR率为91%,PR率为3%。纳武单抗单药相关AE多为1~2级,主要为疲劳(28%)、皮疹(18%)、发热(15%)和血小板减少(10%)。纳武单抗联合ICE方案的1~2级AE主要包括恶心(71%)、呕吐(57%)、贫血(43%)、疲劳(43%)、高血压(43%)和低血钠(29%);仅1例患者出现4级中性粒细胞减少。后续有27例患者行ASCT,中位随访10.5个月,1年PFS率为79%,1年OS率为97%。该试验结果表明纳武单抗单药及联合ICE方案是有效桥接ASCT的挽救治疗方案。

    2.6 CD30嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)+程序性死亡受体1(PD-1)

    Voorhees等[8]分析5例CD30 CAR-T治疗复发后使用PD-1治疗的患者,中位年龄36岁,4例CAR-T治疗前使用过PD-1,达到的最好疗效为PR,PD-1中位缓解时间为224 d,使用PD-1至CAR-T治疗中位时间为483 d。5例患者在CAR-T治疗前使用过的中位治疗方案为8种,CAR-T输注后,1例患者获CR,1例PR,2例SD,1例PD。5例患者随后相继PD,PD后再次使用PD-1治疗,CAR-T后到再次使用PD-1中位时间为132 d。至评估截止时间,PD-1中位缓解持续时间为212 d,3例患者持续有效,2例因PD再次行CAR-T,获得第2次CR。PD-1治疗过程中,1例因神经病变8个月后停药,1例因3级结肠炎25个月后停药,1例因肺炎8个月后停药。自开始CAR-T治疗至评估截止时间,5例患者均生存,中位OS时间为2.44年。该研究结果表明CAR-T治疗后使用PD-1仍然有效,因病例数有限,后续需进一步扩大样本量深入研究。


    参考文献

    秦嘉琦, 徐卫. 霍奇金淋巴瘤治疗进展 [J] . 白血病·淋巴瘤,2019,28( 12 ): 716-718. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2019.12.004


    责任编辑:Amiee
    排版编辑:Amiee





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