太原同济医院中医肿瘤科
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    弥漫大B细胞淋巴瘤治疗进展

    发布时间:2020-02-05  来源:未知  作者:木木

    作者:王韦婷, 徐卫
    单位:江苏省人民医院血液科
    来源:白血病·淋巴瘤, 2019,28(12) : 719-723.

    弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的恶性淋巴瘤,R-CHOP治疗方案虽然改善了患者的生存状况,但预后较差,约40% DLBCL患者仍会出现疾病进展。现就2019年第61届美国血液学会(ASH)年会关于DLBCL的最新治疗进展进行介绍。

    1 初治DLBCL

    1.1 利妥昔单抗、来那度胺及伊布替尼(RLI)联合标准化疗方案

    根据细胞起源,DLBCL可分为生发中心(GCB)亚型和非生发中心(non-GCB)亚型。在标准治疗下,non-GCB来源的患者往往预后较差。来那度胺作为免疫调节药物,与抗CD20单抗具有良好的协同作用。来自美国的一项Ⅱ期临床试验研究了RLI方案联合标准化疗方案对non-GCB亚型的有效性[1]。患者接受2个周期的RLI方案治疗,其中利妥昔单抗375 mg/m2,第1天;来那度胺25 mg,第1天至第10天;伊布替尼560 mg,每天固定时间口服;21 d为1个周期,后再接受6个周期RLI联合化疗方案[RLI剂量同前,化疗方案为CHOP或者剂量调整(DA)-EPOCH]治疗。该试验纳入58例初诊non-GCB型DLBCL患者,中位年龄63.5岁,其中约65%的患者为晚期,约77%患者的Ki-67>80%,约54%为双表达。常见的不良事件(AE)同化疗相仿,不同的是,约32%的患者出现皮疹,有2例患者出现5级AE,分别为中枢神经系统曲霉病及艰难梭状芽胞杆菌结肠炎。在2个周期RLI方案治疗后,总缓解率(ORR)为86%(50例),完全缓解(CR)率为36%(21例)。25例患者的化疗方案为CHOP,32例为DA-EPOCH方案。8个周期治疗结束后,ORR达到100%,其中CR率为95%。中位随访16个月(1~33.5个月)的总生存(OS)率为96.5%,无进展生存(PFS)率为92.5%。该研究提示RLI联合标准化疗方案可以改善non-GCB亚型DLBCL患者的预后。

    1.2 阿特珠单抗联合R-CHOP方案

    阿特珠单抗是一种人源化的程序性死亡受体配体1(PD-L1)抗体,与利妥昔单抗有协同互补作用。NCT02596971[2]是一项正在进行的研究阿特珠单抗联合R-CHOP方案治疗初治DLBCL患者的安全性及有效性的Ⅰ、Ⅱ期临床试验。患者接受6或8个周期(由研究者决定,21 d为1个周期)的R-CHOP方案及阿特珠单抗(自第2个周期起,1 200 mg,静脉滴注,第1天)诱导治疗。若患者在诱导治疗结束后达到CR,继续使用阿特珠单抗巩固治疗9~25个周期(剂量同前),21 d为1个周期。共纳入42例患者,中位观察时间为21.3个月(0.7~29.2个月)。40例患者至少曾接受过1个周期的阿特珠单抗治疗。常见的AE有中性粒细胞减少(52.4%)、便秘(42.9%)及乏力(40.5%)。15例患者因AE停止治疗,主要为中性粒细胞减少、脂肪酶增高及淀粉酶增高;2例(5%)患者出现疾病进展(PD)。CR率为77.5%(31例),部分缓解(PR)率为10%(4例)。使用Kaplan-Meier生存分析方法,6、12、18及24个月的PFS率分别为97.4%、83.6%、80.6%和74.9%,OS率为100%、97.5%、89.8%和86.4%。该方案显示了较好的临床疗效,并且未出现不可控的AE,期待该方案的进一步研究进展。

    1.3 伊布替尼联合R-CHOP方案

    在Ⅲ期PHOENIX试验(NCT01855750)[3]中,共纳入838例non-GCB型DLBCL患者,以1∶1随机分入伊布替尼(560 mg,每天固定时间口服)+R-CHOP组或安慰剂(pbo)+R-CHOP组。结果显示伊布替尼联合R-CHOP方案并未显著改善non-GCB型患者的无事件生存(EFS)率,而亚组分析中,<60岁的患者能从伊布替尼联合R-CHOP方案中获益,≥60岁的患者则未能获益。因双表达(bcl-2和myc)的患者在标准R-CHOP方案治疗后预后仍较差,PHOENIX试验的研究者进行了新的亚组分析。约30.5%(234例)non-GCB型患者为双表达,其中伊布替尼+R-CHOP组(386例)123例(31.9%)为双表达患者;pbo+R-CHOP组(380例)111例(29.2%)为双表达。在pbo+R-CHOP组中,双表达患者预后较差,而在伊布替尼+R-CHOP组中,双表达与非双表达患者的预后差异无统计学意义;与pbo+R-CHOP组相比,伊布替尼+R-CHOP组中的双表达患者有更好的EFS,但OS则差异无统计学意义。在97例<60岁的双表达患者中,伊布替尼+R-CHOP组的患者预后较好(EFS和OS)。这些数据表明,双表达的DLBCL患者可能能够从伊布替尼联合R-CHOP方案中获益,该结论需更多的临床试验进行进一步的验证。

    1.4 PET指导DLBCL患者的治疗方案

    局限期DLBCL(占30%~40%)患者的OS率高于晚期患者,参照美国国立综合癌症网络(NCCN)指南,R-CHOP方案联合放疗是局限期患者的治疗首选。为提高这类患者的预后,来自美国的研究者开展了一项PET指导DLBCL患者治疗方案的有效性及安全性的临床试验(S1001)研究[4]。患者在接受3个周期标准R-CHOP方案化疗后,于第3个周期的第15天至第18天行PET检查。PET阴性(Deauville评分1~3分,iPET阴性)的患者继续接受1个周期R-CHOP方案化疗;PET阳性(Deauville评分4~5分,iPET阳性)的患者接受剂量为36 Gy(FDG摄取高的部位增加9 Gy)的受累野放疗(IFRT)后行3~6周替伊莫单抗(zevalin)治疗,治疗结束后12周行PET检查。共纳入132例无巨大肿块(<10 cm)的Ⅰ~Ⅱ期初治DLBCL患者,中位年龄为62岁,62%的患者为Ⅰ期。共87例患者行Lymph2Cx法检测细胞起源分类,其中GCB型占68%,ABC型占23%,不可分类者占9%。128例患者在3个周期化疗后接受PET检查,110例患者为iPET阴性。12例iPET阳性的患者接受IFRT替伊莫单抗治疗,8例患者由PR转为CR,4例患者达PR,CR率为92%,PR率为4%。中位随访4.5年(1.1~7.5年),5年PFS率及OS率分别为87%、90%,而iPET阳性和iPET阴性患者的预后相仿(PFS率:86%比88%;OS率:93%比91%)。GCB亚型的5年PFS率为95%,ABC亚型为70%,不可分类者为47%。该研究取得了显著的成果,在PET指导下,iPET阴性的局限期DLBCL患者可仅接受4个周期的R-CHOP方案治疗,同时化疗后放疗可改善iPET阳性患者的预后。结合FLYER试验结果,4个周期R-CHOP化疗方案可成为大多数局限期DLBCL患者的新标准治疗方案。

    2 复发难治DLBCL

    2.1 PI3Kβ和δ亚型抑制剂KA2237

    PI3K的p110δ亚型主要在淋巴细胞中表达,而KA2237是一种口服的、选择性的PI3Kβ和δ亚型抑制剂。来自美国的一项Ⅰ期临床试验研究了KA2237用于治疗复发难治B细胞淋巴瘤的安全性及有效性[5]。共入组21例患者,其中8例为DLBCL。采用"3+3"爬坡方案。患者每天固定时间口服研究用药直至出现PD或者不可耐受。中位随访8.5个月(6.9~24.6个月)。常见的3级AE有皮疹(3例)、肺炎(2例)等。1例患者出现多灶性肺炎(5级AE)。ORR为37%。4例患者达到CR,其中2例为DLBCL。该研究展示了KA2237在既往高强度化疗后的复发难治B细胞淋巴瘤中的抗肿瘤活性,为后续KA2237的研究提供支持。

    2.2 tafasitamab(MOR208)联合来那度胺

    不适合自体造血干细胞移植(HSCT)的复发难治DLBCL患者预后较差。tafasitamab(MOR208)是一种以CD19为靶点的增强Fc段的人源化单克隆抗体。本次ASH年会报道了正进行的一项研究MOR208联合来那度胺用于治疗不适合HSCT的复发难治DLBCL的Ⅱ期临床试验的最新数据[6]。该试验以28 d为1个周期。第1个周期治疗方案为:MOR208 12 mg/kg,静脉滴注,第1、4、8、15、22天;来那度胺25 mg,口服,第1天至第21天。第2、3个周期,MOR208 12 mg/kg,静脉滴注,每周1次,来那度胺同前。自第4个周期起,MOR208 12 mg/kg,静脉滴注,每2周1次,来那度胺同前。12个周期结束后,无PD的患者每2周接受1次MOR208 12 mg/kg,静脉滴注,治疗直至出现PD。共纳入81例患者,中位随访17.3个月。ORR为60.0%,CR率为42.5%(30/80)。中位缓解持续(DOR)时间为19.6个月,中位PFS时间为12.1个月。1年的DOR率及OS率分别为93.2%和73.7%。值得注意的是,non-GCB亚型的患者ORR优于GCB亚型(71.4%比48.6%)。该试验纳入大量有不良预后因素的患者,MOR208联合来那度胺显示了良好的疗效,为不适合HSCT的复发难治DLBCL患者带来希望。

    2.3 CD20-TCB(RG6026)联合奥滨尤妥珠单抗或阿特珠单抗

    CD20-TCB(RG6026)是一种新型的连接T细胞的双特异性抗体,包含2个结合CD20及1个结合CD3的抗原结合区。NP30179[7]是一项研究CD20-TCB联合奥滨尤妥珠单抗在复发难治非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中的安全性、耐受性、药代动力学及抗肿瘤作用等的Ⅰ、ⅠB期临床试验。共纳入28例患者,中位年龄65岁。患者在接受第1个周期CD20-TCB治疗前1周使用奥滨尤妥珠单抗1 000 mg以降低细胞因49期是什么特马子释放综合征(CRS)发生的可能性。自第2个周期起,奥滨尤妥珠单抗及CD20-TCB(剂量逐步递增)均在同1天使用,每7 d为1个周期,连续3周,观察剂量限制性毒性(DLT)。所有患者均接受了8~12个周期(0.6~16 mg)的CD20-TCB联合奥滨尤妥珠单抗治疗。16例患者出现CRS,多发生于第1个周期治疗期间。神经不良反应少见。血细胞减少(21%)也是常见AE。ORR为47.6%(10/21),CR率为42.9%(9/21)。在研究的剂量范围内,CD20-TCB的暴露和受体占有率呈剂量依赖性增加。其中有10例患者的CD20-TCB使用剂量达到16 mg,ORR达到90%(9/10),CR率达到80%(8/10)。这项研究首次证明CD20-TCB与奥滨尤妥珠单抗联合应用的安全性,为复发难治NHL带来更多的治疗选择。

    同时,本次ASH年会也报道了另外一项研究CD20-TCB联合PD-L1抑制剂阿特珠单抗的临床试验的最新结果[8]。共入组38例复发难治NHL患者。患者在接受第1个周期CD20-TCB治疗前1周使用阿特珠单抗1 000 mg以减少CRS的发生。自第2个周期起,阿特珠单抗1 200 mg及CD20-TCB均在同1天使用,每21 d为1个周期。CD20-TCB剂量逐渐递增(0.6~6 mg)。CRS(42%)为最常见的AE,大部分为1~2级。常见的AE还有发热(37%)、贫血(29%)、乏力(24%)、中性粒细胞减少(21%)等。ORR为36%(13/36),CR率为17%(6/36)。同样,在研究的剂量范围内,CD20-TCB的暴露和受体占有率呈剂量依赖性增加。CD20-TCB使用剂量达到4mg及6mg的亚组中,ORR可达60%(9/15)。这项研究证明CD20-TCB联合阿特珠单抗的安全性及药物相关AE的可控性,进一步的研究正在进行中,以获得CD20-TCB的最佳使用剂量。

    2.4 抗体偶联T细胞受体ACTR707联合利妥昔单抗

    抗体偶联T细胞受体ACTR707包含与CD3ζ信号转导域和CD28共刺激域相连的CD16的胞外域。Flinn等[9]报道了一项研究ACTR707联合利妥昔单抗用于治疗CD20阳性复发难治NHL患者的Ⅰ期临床试验的最新结果。患者接受为期3 d的环磷酰胺和氟达拉滨(FC)预处理后使用ACTR707(剂量逐渐递增)及利妥昔单抗(375 mg/m2)。此后每21 d接受1个周期利妥昔单抗治疗直至出现PD或不能耐受的不良反应。6例患者接受低剂量的ACTR707(23×106~38×106ACTR707阳性T细胞),3例患者为中等剂量(30×106~50×106 ACTR707阳性T细胞),5例为较高剂量(45×106~55×106 ACTR707阳性T细胞)。93%患者为复发难治DLBCL。常见的不良反应有血细胞减少、腹泻、便秘、恶心、呕吐等,但未出现剂量限制性不良反应、CRS及严重的神经不良反应。其中考虑与ACTR707可能有关的AE包括粒细胞减少伴发热及血细胞减少。ACTR707的分布在输注后1~2周内达到峰值。最近一次随访评估,所有达到CR的患者均能检测到ACTR707,并且CD8/CD4比值越高,临床疗效越好。ORR达64%,其中1例患者CR持续387 d。该试验展示了ACTR707联合利妥昔单抗可以在不引起T细胞介导的不良反应的同时达到较好的临床疗效,输注更高剂量ACTR707的相关试验正在进行中。

    2.5 替雷利珠单抗联合泽布替尼


    替雷利珠单抗是一种对PD-1受体具有高亲和力及特异性的人源化IgG4变异型PD-1单克隆抗体。此次ASH年会报道了一项研究替雷利珠单抗联合泽布替尼用于非初治B细胞恶性肿瘤的多中心ⅠB期临床试验的最新结果[10]。共入组69例患者,其中27例为DLBCL患者。使用标准"3+3"爬坡方案直到推荐的Ⅱ期剂量(泽布替尼160 mg,口服,2次/d;泽布替尼200 mg,静脉滴注,每3周1次)。中位治疗时间3个月(<0.1~33个月)。常见的药物相关AE包括腹泻(14/69)、乏力(14/69)、咳嗽、恶心及上呼吸道感染等;常见的≥3级AE包括中性粒细胞减少(9/69)、贫血(6/69)及血小板减少(4/69)。6例患者出现致死性AE,包括多器官衰歇、感染性休克、呼吸衰竭及中毒性表皮溶解坏死(TEN)等,其中TEN是唯一考虑与研究药物相关的致死性AE。共9例患者因AE停止使用研究药物。亚组分析中,DLBCL患者的中位随访时间为3个月(0.1~28.3个月),ORR为37%。目前的数据表明替雷利珠单抗联合泽布替尼的治疗方案所表现出的治疗相关AE具有可控性,同时在侵袭性B细胞恶性肿瘤中展示了一定的疗效,进一步研究正在开展中。

    2.6 维奈托克、伊布替尼、泼尼松、奥滨尤妥珠单抗联合来那度胺(ViPOR)方案

    新型靶向疗法通过抑制肿瘤细胞的信号通路来发挥抗肿瘤效应,单药治疗就可以获得较好的疗效,但是需长期使用。Melani等[11]开展了一项评价ViPOR方案在复发难治B细胞恶性肿瘤中的安全性及有效性的ⅠB期临床试验。治疗以21 d为1个周期,共6个周期。采用标准"3+3"爬坡方案来决定4个水平的维奈托克的最大耐受剂量。具体方案为:剂量递增维奈托克(4个水平的剂量分别为200、400、600及800 mg;第1水平200 mg剂量自第2个周期开始使用)口服,第2天至第14天;伊布替尼560 mg,口服,第1天至第14天;泼尼松,口服,第1天至第7天;奥滨尤妥珠单抗1 000 mg,静脉滴注,第1、2天;来那度胺15 mg,口服,第1天至第14天。共纳入27例患者,17例患者在剂量递增队列,10例患者在剂量扩增队列,其中13例患者为DLBCL,中位年龄57岁。常见的血液学不良反应包括>3级的中性粒细胞减少(50%)、血小板减少(38%)及贫血(15%);常见的非血液学不良反应多为1~2级。11%的患者发生剂量降低,37%患者剂量递增推迟。ORR为77%(20/26),CR率为38%(10/26)。6个月的PFS及OS率分别为77%和87%。亚组分析中,侵袭性组的ORR可达69%(11/16),CR率为25%(4/16)。该研究结果证实了ViPOR方案的安全性及相关AE的可控性,同时初步展现了对复发难治B细胞恶性肿瘤患者的有效性,相关数据将进一步报道。

    2.7 阿仑单抗联合R-DA-EPCOH

    阿仑单抗是一种靶向CD52人源化单克隆抗体。Desai等[12]设想靶向CD52可克服肿瘤耐药性,从而开展一项阿仑单抗联合R-DA-EPCOH用于治疗复发难治侵袭性NHL的安全性及有效性的临床研究,具体方案为:阿仑单抗30 mg第0天;利妥昔单抗375 mg/m2第0天(在阿仑单抗之后使用);EPOCH第1天至第5天。共入组50例患者,21例为DLBCL。患者允许在治疗有效后接受巩固治疗,如移植等。中位随访时间84.6个月。常见的AE有粒细胞减少伴发热、血小板减少及巨细胞病毒(CMV)再激活。ORR达65%,CR率为33%。在DLBCL亚组分析中,ORR为65%,其中CR率为30%;2年PFS率及OS率分别为23%和41%。该研究表明阿仑单抗联合R-DA-EPCOH在治疗复发难治侵袭性NHL中显示了较好的反应性及安全性,同时作为挽救治疗使近半数的患者能够接受后续的巩固治疗,有望成为这部分患者的治疗选择。

    2.8 嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)liso-cel

    复发难治侵袭性B-NHL患者若无法接受HSCT,即使选择其他治疗方法,预后往往也较差。liso-cel是一种具有特定成分的抗CD19的4-1BB CAR-T产品。PILOT[13]是一项研究liso-cel作为二线治疗不适合移植的复发难治侵袭性B-NHL的安全性及有效性的Ⅱ期临床试验。共纳入10例患者,7例为DLBCL。患者在接受3 d氟达拉滨和环磷酰胺(FC)预处理治疗后输注总剂量为100×106 CAR-T细胞。共9例患者接受liso-cel输注。中位随访时间3.5个月,CAR-T分布达到高峰的中位时间为10 d。常见的AE有血细胞减少、感染。值得注意的是,所有的患者均未出现细胞因子释放综合征及神经不良反应。ORR为100%,其中4例患者达到CR,5例达到PR。这些数据表明liso-cel可作为这类不适合移植患者的二线治疗选择,期待更长的随访来进一步证实其安全性及有效性。

    参考文献

    王韦婷, 徐卫. 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗进展 [J] . 白血病·淋巴瘤,2019,28( 12 ): 719-723. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2019.12.005




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