太原同济医院中医肿瘤科
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    百例达人秀vol.9 |阿扎胞苷成功治疗高危骨增生异

    发布时间:2020-03-15  来源:未知  作者:木木

    病例提供:王聪
    点评专家:佟红艳

    摘要:

    去甲基化药物(HMA)在骨髓增生异常综合征(MDS)中的疗效已得到公认。目前,国内外指南均推荐不适合移植的较高危MDS患者一线接受HMA治疗。前瞻性III期临床研究显示阿扎胞苷单药治疗MDS反应率达49%,可显著延长MDS患者总生存(OS)。此例老年患者诊断为MDS-EB2(IPSS 中危-2,IPSS-R 高危,WPSS 高危),接受阿扎胞苷标准方案治疗,2疗程后疗效评价为完全缓解(CR),后继续应用阿扎胞苷治疗4疗程,期间一直为CR状态。患者治疗期间无明显不良反应,未发生严重感染、骨髓抑制等并发症,耐受性良好。此病例提示阿扎胞苷标准方案治疗老年高危MDS安全有效。

                   
    王聪

    吉林大学第一医院肿瘤中心血液科
    主治医师、博士研究生
    吉林大学第一医院主治医师
    美国斯坦福大学访问学者
    主要从事骨髓增生异常综合征的临床研究及长链非编码RNA的基础研究

    临床资料

     基本情况

    患者董某某,男性,69岁,因 “发现白细胞减少1年,乏力6个月,加重3天” 于2019-3-4就诊我科。患者1年前体检行血常规发现白细胞减少(WBC 3.12 *109/L ,NE# 1.78 *109/L, 余正常),未系统诊治。6个月前无明显诱因出现乏力,伴活动后心悸气短,当地医院血常规:WBC 1.55*109/L,HGB 102g/L,PLT 92*109/L。3天前乏力进行性加重。既往史:冠状动脉粥样硬化性心脏病(前间壁心肌梗死)病史14年,目前口服卡托普利 、琥珀酸美托洛尔、螺内酯、单硝酸异山梨酯、阿司匹林治疗。胆结石4年,未予治疗。无高血压、糖尿病史。ECOG评分1分。

     初诊资料及治疗情况


    血常规:WBC 1.38×109/L,NEU 0.47×109/L,HGB 97g/L,PLT 140×109/L。

    叶酸、维生素B12浓度正常范围,铁蛋白:690.5 ug/L↑,铁38.8umol/L↑,总铁结合力45.0 umol/L↓。

    风湿三项、甲功五项、免疫五项、ANA系列均正常。

    髂骨骨髓涂片:增生重度减低,粒系42.5%,原始粒细胞占4%,可见核浆发育不平衡及颗粒减少的病态细胞,占粒系12%,可见单圆核巨核及小巨核。意见:增生减低,粒系、巨核系可见病态改变,原始细胞占4%,考虑MDS-MLD。

    骨髓活检(髂后):造血面积减低(不足30%),有核细胞增生不均一,幼稚细胞易见,可见胞体小、分叶少的巨核细胞,网状纤维染色呈灶性分布2级。

    免疫表型:有核细胞中可见0.60%异常髓系原始细胞,粒系比例减低伴发育模式异常。

    胸骨骨髓涂片:增生活跃,原粒占14%,红系占40%,粒、红、巨三系均可见明显病态改变。意见:考虑MDS-EB-2。

    MDF FISH:-5/del(5q)(-),-7/del(7q)(-),+8(-),-Y(+),del(20q)(-)。

    髓系肿瘤相关的112种基因突变:ASXL1 W989X突变,VAF 9.65%。CUX1 N481fs突变,VAF 9.25%。DDX41 R525H突变,VAF 10.75%。SRSF2 P95H突变,VAF 10.17%。

    诊断: 骨髓增生异常综合征-EB2 (IPSS 中危-2,IPSS-R 高危,WPSS 高危)

    V91.jpg

    治疗方案及疗效评价

    ? 2019-3-23开始阿扎胞苷治疗,剂量75mg/m2 d1-7,皮下注射。 

    ? 阿扎胞苷足量规律治疗6疗程,第2疗程后达CR。截至最后随访日期(2019.9.17),患者为持续CR状态。

    ? 治疗过程中不良反应:第1疗程治疗期间出现1度骨髓抑制,血小板降低,在第2疗程用药前血小板恢复正常。无其他不良反应及并发症。

    专家点评

                   
    佟红艳
    主任医师

    浙江大学医学院附属第一医院骨髓增生异常综合征(MDS)中心主任、血液科副主任
    中华医学会血液学分会红细胞学组委员
    中国抗癌协会血液肿瘤专业委员MDS/MPN工作组,副组长单位
    中国老年医学会血液分会常务委员、MDS工作委员会副主任委员
    中国女医师协会临床肿瘤专业委员会委员
    浙江省新世纪151人才、浙江省卫生高层次创新人才、浙江省杰出青年人才项目获得者、浙江大学名师计划(临床、教学、科研岗)

    骨髓增生异常综合征(MDS)是一组异质性、克隆性造血干细胞疾病,DNA异常甲基化在MDS的发生发展中起了重要作用。去甲基化药物(HMA)在MDS中的疗效已得到公认。在2019 年中国MDS诊断与治疗指南和2020年NCCN指南中,HMA是不适合移植的较高危MDS患者优先推荐治疗药物。

    目前批准用于治疗MDS的HMA有阿扎胞苷和地西他滨。AZA MDS-001研究[1]比较了阿扎胞苷与传统治疗(包括最佳支持治疗、低剂量阿糖胞苷和强化疗)的疗效,入组358例较高危组MDS患者,中位随访21.1月,结果显示阿扎胞苷治疗患者的OS为24.5月,显著优于传统化疗患者的15月。阿扎胞苷组治疗反应率为49%,其中包括17% CR和12% PR。地西他滨是另一种去甲基化药物,在作用机制上,地西他滨只与DNA结合,而阿扎胞苷可与DNA和RNA结合。在一项比较地西他滨与最佳支持治疗在中高危MDS疗效的III期临床试验中,地西他滨组反应率(其中CR率13%,PR率6%,血液学改善15%)显著高于最佳支持治疗组(其中CR率0%,PR率0%,血液学改善2%),地西他滨治疗组OS长于最佳支持治疗组,但未见统计学差异[2]。目前尚无前瞻性阿扎胞苷和地西他滨头对头临床研究。一项来自韩国的回顾性研究中[3],300例MDS患者接受阿扎胞苷(n=203)或地西他滨(n=97)治疗,结果显示两组患者的总体反应率、总生存期、无事件生存期及白血病累积转化率无统计学差异,但亚组分析显示,对年龄大于65岁的MDS患者接受阿扎胞苷治疗OS显著优于地西他滨(P=0.017);高危患者接受阿扎胞苷治疗OS略有优势(24.9 vs 15.3 个月,P=0.055);阿扎胞苷组3-4级中性粒细胞减少发生率低(阿扎胞苷vs.地西他滨= 67% vs. 87%),感染事件发生更少(阿扎胞苷vs.地西他滨=11.8% vs. 15.7%)。

    HMA治疗MDS疗效显著优于传统治疗,然而只有部分患者对HMA有效,且需要在数个疗程之后才能达到最佳疗效。因此,识别出对HMA可能获得较好临床疗效的患者显得尤为重要。近年来,对影响HMA反应的可能因素进行了研究,包括血细胞计数、细胞遗传学、基因突变、药物剂量等。Traina等[4]的研究发现,PLT≥100×109/L,WBC<3×109/L的患者HMA治疗反应率高。Raj等[5]发现,有7号染色体异常的患者阿扎胞苷反应率高。TET2、DNMT3A和ASXL1基因突变是阿扎胞苷获得较好疗效的预后因素[4][6]。而TP53突变的患者地西他滨治疗反应率高,但维持时间短[7]。HMA的剂量及疗程数也影响疗效,Zeidan等[8]回顾性分析2004-2011年美国SEER临床数据库登记的2025名接受HMA治疗的MDS患者,发现应用阿扎胞苷超过6个疗程者总生存期显著长于未满6疗程治疗者,Voso等[9] 的一项回顾性研究分析了184例MDS和12例AML,其中,163例患者接受阿扎胞苷75 mg/m2/d d1-7,33例患者接受阿扎胞苷100 mg/d 5-7d治疗,结果发现,75 mg/m2/d 治疗组有效率显著高于100 mg/d 5-7d治疗组。

    该患者为69岁男性,诊断为MDS-EB2,按IPSS预后分层系统为中危-2,按IPSS-R预后分层系统为高危,无条件进行造血干细胞移植,治疗方案首选HMA。考虑患者为老年高危患者,既往冠心病病史,化疗耐受性差,因此选用阿扎胞苷治疗。该患者应用阿扎胞苷75 mg/m2/d d1-7治疗,2疗程后复查,血象恢复正常,骨髓原始细胞下降,疗效评价达到CR。后继续持续应用阿扎胞苷治疗4疗程,期间一直为CR状态。患者治疗前PLT>100×109/L,WBC<3×109/L,伴有ASXL1基因突变等可2019年的生肖牌排期表52期的能也是其获得良好反应的因素。患者治疗期间无明显不良反应,未发生严重感染、骨髓抑制等并发症,耐受性良好。此病例提示阿扎胞苷标准方案治疗老年高危MDS安全有效。



    参考文献

    [1] Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009;10:223-232.

    [2] Lubbert M, Suciu S, Baila L, et al. Low-dose decitabine versus best supportive care in elderly patients with intermediate- or high-risk myelodysplastic syndrome (MDS) ineligible for intensive chemotherapy: final results of the randomized phase III study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group and the German MDS Study Group. J Clin Oncol. 2011;29:1987-1996.

    [3] Lee YG, Kim I, Yoon SS, et al. Comparative analysis between azacitidine and decitabine for the treatment of myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 2013;161:339-347.

    [4] Traina F, Visconte V, Elson P, et al. Impact of molecular mutations on treatment response to DNMT inhibitors in myelodysplasia and related neoplasms. Leukemia. 2014;28:78-87.

    [5] Raj K, John A, Ho A, et al. CDKN2B methylation status and isolated chromosome 7 abnormalities predict responses to treatment with 5-azacytidine. Leukemia. 2007;21:1937-1944.

    [6] Traina F, Jankowska AM, Visconte V, et al. Impact of molecular mutations on treatment response to hypomethylating agents in MDS: American Society of Hematology; 2011.

    [7]  Welch JS, Petti AA, Miller CA, et al. TP53 and Decitabine in Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. N Engl J Med. 2016;375:2023-2036.

    [8] Zeidan AM, Davidoff AJ, Long JB, et al. Comparative clinical effectiveness of azacitidine versus decitabine in older patients with myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 2016;175:829-840.

    [9] Voso MT, Niscola P, Piciocchi A, et al. Standard dose and prolonged administration of azacitidine are associated with improved efficacy in a real-world group of patients with myelodysplastic syndrome or low blast count acute myeloid leukemia. Eur J Haematol. 2016;96:344-351.

    责任编辑:Amiee
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