太原同济医院中医肿瘤科
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    百例达人秀vol.10 阿扎胞苷有效治疗老年高危骨髓

    发布时间:2020-03-16  来源:未知  作者:木木

    病例提供:李琴
    点评专家:韩冰

    摘要:骨髓增生异常综合征(MDS)是一组异质性的造血干细胞疾病,其自然病程和预后差异极大,需个体化治疗。根据预后积分系统将MDS分为较低危组和较高危组。目前较高危组MDS的治疗目标是延缓疾病进展、延长生存期和治愈,治疗选择包括化疗、去甲基化药物(HMA)治疗和异基因造血干细胞移植。国内外指南中对体能不良、高龄和无供者的高危组MDS首先推荐HMA。前瞻性3期临床研究显示阿扎胞苷单药可显著延长治疗中高危MDS患者总生存(OS)。此例患者诊断为MDS-EB1(IPSS-R高危组),合并2型糖尿病、高血压,接受阿扎胞苷单药治疗,2个疗程后血象恢复,骨髓缓解,疗效评价达CR。治疗期间出现短暂HGB和PLT降低,无其他不良反应。此病例提示阿扎胞苷单药标准剂量治疗高危MDS安全有效。

                   
    李琴
    医师

    西南医科大学附属医院血液科医师

    主要研究血液恶性疾病的诊治  
                       

    临床资料

    基本情况

    患者孔某,女性,67岁,因 “发现血常规异常1+月” 于2019.4.11就诊我科。患者2019-2-23血常规:WBC 2.78×109/L,NEU 0.9×109/L,HGB 89 g/L,PLT 74×109/L。骨髓涂片及活检均提示病态造血、MDS不能除外。伴阵发性咳嗽、咳白色粘痰,夜间为主。患病以来,精神、食欲尚可,大小便正常,体重下降约3.5kg。既往史:4年前诊断“高血压”,最高收缩压约170+mmHg,口服“苯磺酸氨氯地平5mg qd”治疗, 血压控制可。发现血糖偏高4年,1月前诊断“2型糖尿病”,口服“二甲双胍缓释片0.5g bid”控制血糖,血糖控制可。

    初诊资料及治疗情况

    血常规:WBC 2.22×109/L,NEU 0.66×109/L,MON 0.21×109/L,HGB 79g/L,PLT 82×109/L。

    生化:LDH 252.2 U/L。

    DIC、肝肾功、Coombs试验、贫血三项、电解质、肝炎病毒、HIV、PNH、甲功、自身抗体谱、大小便未见异常。

    外周血涂片:未见原始细胞。

    骨髓细胞形态学:增生明显活跃,原始粒细胞4.5%,原始红细胞2.5%,全片巨核细胞77个,可见小巨核细胞。骨髓组化染色:外铁2+,环形铁粒幼细胞6%。

    骨髓活检:造血组织增生明显活跃,幼稚细胞增多,红系增生,巨核系病态造血,可见小巨核和单圆核巨核细胞,MDS不能除外。免疫组化:CD34血管内皮细胞(+),MPO粒系统(+),CD235a红系统细胞(+),CD61巨核细胞(+),网状纤维(1+)。

    流式免疫分型:检测到1.8%原始/幼稚细胞,表达HLA-DR、CD33、CD34、CD117、CD13、CD45dim。

    MDS 基因突变:TP53基因外显子8检测到突变,突变频率7.4%。

    MDS FISH:未见5q-、7q-、+8、20q-等异常。

    染色体核型分析:未见异常核型。

    诊断: 1、MDS-EB1(IPSS-R 高危组)

             2、2型糖尿病

             3、高血压2级很高危

    治疗方案及疗效评价

    ?  2019-4-26开始第一疗程阿扎胞苷75mg/m2/天×7天治疗,后复查骨髓,原始粒细胞0.5%,原始红细胞4.5%。疗效评价为SD,治疗后出现短暂血小板降低,后逐渐恢复至治疗前水平。

    ?  2019-5-24开始第二疗程阿扎胞苷75mg/m2/天×7天治疗,后复查骨髓,原始粒细胞0.5%,原始红细胞1%。治疗后出现短暂HGB和PLT降低,后WBC、HBG、PLT逐渐升高至正常范围。疗效评价为CR。

    ? 2019-6-26开始第三疗程阿扎胞苷75mg/m2/天×7天治疗。

    ?  拟继续进行阿扎胞苷75mg/m2/天×7天治疗。

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    治疗过程中WBC和NEU变化

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    治疗过程中HGB变化

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    治疗过程中PLT变化

    专家点评

                   
    韩冰
    主任医师,教授,博士,博士生导师

    北京协和医院血液内科
    主任医师、教授、博士生导师
    现任中华医学会全国青年委员
    中华医学会红细胞学组委员
    北京罕见病学会委员
    2014年获《中华医学科技奖》
    毕业于北京大学医学部,曾在美国华盛顿大学做访问学者
    多次在国内外大会发言并获奖,获得包括国家自然科学基金、省部级基金在内的多项基金资助血液病研究。在包括《BLOOD》,《Hematologica》 ,《British Journal of Hematology》等英文杂志发表文章20余篇,国内核心期刊文章60余篇,主编《血液病的实验室诊断》,《北京协和医院实用输血手册》等,并参与多部专著的编写。 主持或参与多项国际及国内多中心临床实验。

    MDS是一组起源于造血干细胞的异质性克隆性疾病,主要特点为髓系造血衰竭,以及向急性髓系白血病(AML)转化。MDS为一老年性疾病,中位诊断年龄为70~75岁。MDS患者自然病程和预后差异极大,需个体化治疗。IPSS预后分组低危、中危-1、中危-2、高危组患者中位生存期分别为5.7、3.5、1.2、0.4年,演变为AML的中位时间分别为9.4、3.3、1.1、0.2年。IPSS-R预后分组极低危、低危、中危、高危和极高危组患者中位生存期分别为6.8、4.3、2.3、1.5和0.9年,发生AML转化的中位时间分别为未达到、未达到、15.7、4.8和2.6年。

    MDS的危险分期可按预后积分系统划分:IPSS低危和中危-1以及IPSS-R极低危、低危和中危组患者归为较低危MDS;其他患者归为较高危MDS。较低危组患者的治疗目标是改善外周血血细胞计数和提高生活质量,治疗选择主要有输血支持治疗、刺激正常残存造血干祖细胞、免疫抑制剂、祛铁治疗等。较高危组患者的治疗目标是延缓疾病进展、延长生存期和治愈,治疗选择包括化疗、去甲基化药物(HMA)治疗、异基因造血干细胞移植等。

    较高危组MDS患者因高龄、合并症多和缺乏供者等,只有少数患者可接受异基因造血干细胞移植治疗。2019年中国MDS诊疗指南中对体能不良、60岁以上和无供者的高危组MDS推荐HMA。2020年美国国立综合癌症网络(NCCN)MDS指南对无供者的MDS患者推荐HMA治疗。阿扎胞苷是目前国内批准用于治疗MDS的HMA之一。

    AZA-001研究[1]纳入358例较高危组MDS患者,比较了阿扎胞苷与传统治疗(包括最佳支持治疗、低剂量阿糖胞苷方案和标准诱导化疗方案)的疗效,中位随访21.1月。结果显示,与传统治疗组相比,阿扎胞苷治疗显著延长患者OS(24.5月 vs 15月)和进展为AML的时间(17.8月 vs 11.5月)。阿扎胞苷组血液学改善疗效持续时间为13.6月,而传统治疗组为5.2月,红细胞输注和血小板输注比例均更低,同时可显著改善患者的输血依赖,治疗后可使45%的患者摆脱输血依赖。

    对75岁以上的高龄、高危MDS进行亚组分析显示[2],阿扎胞苷组患者OS及2年生存率均显著高于传统治疗组;同时,阿扎胞苷治疗可减少患者输血依赖,且不良反应发生率和程度更低。一项韩国的回顾性分析中,年龄>65岁的MDS患者接受阿扎胞苷治疗的OS显著优于另一HMA地西他滨,根据IPSS预后分层,高危患者接受阿扎胞苷治疗OS略有优势[3]。CALGB9221研究[4]比较了阿扎胞苷和最佳支持治疗对MDS患者生活质量的影响,发现阿扎胞苷治疗组患者生活质量显著优于最佳支持治疗组。由此,高龄、存在合并症的高危MDS患者适合阿扎胞苷治疗。

    该患者为67岁女性,诊断为MDS-EB1,按照IPSS-R预后积分系统评估为高危组,合并2型糖尿病、高血压,考虑患者高龄、存在合并症、化疗耐受性差,且患者不考虑造血干细胞移植,总体治疗目标为延缓疾病进展,延长生存。该患者接受了阿扎胞苷单药标准方案治疗,1疗程后疗效评价为SD,第1疗程治疗后出现短暂血小板降低,后逐渐恢复至治疗前水平,无明显不良反应,考虑后续继续此方案治疗。该患者第2疗程继续接受阿扎胞苷单药标准剂量治疗,疗效评价达CR,治疗后出现短暂HGB和PLT降低,后血象逐渐恢复正常。阿扎胞苷起效中位时间为4程,此病例起效较快。后续可以阿扎胞苷维持治疗。

    从本例及相关的文献可以看出,对无条件移植的老年高危MDS患者,阿扎胞苷单药标准剂量治疗有效率良好,副作用可控,可以作为首选的推荐治疗。



    参考文献

    [1] Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009;10:223-232.

    [2]  Seymour JF, Fenaux P, Silverman LR, et al. Effects of azacitidine compared with conventional care regimens in elderly (>/= 75 years) patients with higher-risk myelodysplastic syndromes. Crit Rev Oncol Hematol. 2010;76:218-227.

    [3] Lee YG, Kim I, Yoon SS, et al. Comparative analysis between azacitidine and decitabine for the treatment of myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 2013;161:339-347.

    [4] Kornblith AB, Herndon JN, Silverman LR, et al. Impact of azacytidine on the quality of life of patients with myelodysplastic syndrome treated in a randomized phase III trial: a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol. 2002;20:2441-2452.

    责任编辑:Amiee
    排版编辑:Raffle 





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