太原同济医院中医肿瘤科
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    百例达人秀vol.11 阿扎胞苷有效治疗高龄高危骨髓

    发布时间:2020-03-17  来源:未知  作者:木木

    病例提供:佘笑梅
    点评专家:李慧

    摘要:

    骨髓增生异常综合征(MDS)是一组异质性的造血干细胞疾病,其自然病程和预后差异很大。目前较高危组MDS的治疗目标是延缓疾病进展、延长生存期和治愈。包括阿扎胞苷在内的去甲基化药物已成为不适合移植较高危MDS患者的主要治疗手段之一。前瞻性3期临床研究显示阿扎胞苷单药治疗可延长MDS患者总生存(OS),提高应答率和生活质量,减少输血依赖程度,并降低 MDS 向急性髓系白血病(AML)转化风险。该例患者为高龄女性,诊断为MDS-EB-2,按IPSS预后积分系统归为高危组,接受阿扎胞苷单药标准方案治疗,2疗程后疗效评估为骨髓完全缓解,4疗程后达完全缓解。治疗期间无明显骨髓抑制、严重感染等并发症,无其他非血液学不良反应。此病例提示阿扎胞苷单药是不适合进行造血干细胞移植的高危MDS患者,特别是高龄、存在合并症或耐受性差患者的选择。

                   
    佘笑梅
    副主任医师 博士研究生

    毕业于华中科技大学同济医学院附属协和医院 血液病学博士学位。

    研究方向:多发性骨髓瘤、骨髓增殖性疾病。

    参与国家自然科学基金项目“13q14染色体缺失通过下调miRNA表达参与多发性骨髓瘤血管新生” 及“miR34c重启衰老清除急性髓系白血病干细胞与机制研究”,并以第一作者发表发表SCI论文1篇,核心及国家级论文多篇,参编论著1部。针对红细胞疾病相关研究收录于2015年中华医学会第15次全国红细胞疾病(贫血)学术会议论文集。
                       

    临床资料

     基本情况

    患者女性,76岁,因 “周身乏力、面色苍白3个月” 就诊。查体:贫血貌,余阴性。既往有高血压、糖尿病以及甲状腺功能减退病史。

    初诊资料及治疗情况

    血常规:WBC 2.61×109/L,HGB 98g/L,PLT 108×109/L,Ret:74×109/L(2.82%)↑,幼稚细胞:2%。

    生化、风湿、自免、肿标、甲功、铁蛋白、vitB12、叶酸、胸腹CT、心脏超声无异常。

    骨髓细胞形态学:骨髓增生低下,原粒18.5%,粒系减少,形态大致正常,幼红细胞花瓣核、核出芽,巨核细胞10个,MPO染色98%(-)2%(+),未见环铁,考虑MDS-RAEB-Ⅱ。

    骨髓活检:骨髓增生大致正常(30%),粒红比例减小,幼稚阶段细胞增多,粒系各阶段细胞可见,以中幼及以下阶段细胞为主,红系各阶段细胞可见,以中晚幼红细胞为主,巨核细胞数量大致正常,少量淋巴细胞散在分布。MF-1级。

    流式免疫分型:髓系原始细胞比例偏高,CD34/CD117聚集表达,CD38表达减弱,表型异常。粒系比例减低,以偏成熟粒细胞为主,红系、单核细胞和淋巴细胞未见异常表达。

    染色体核性:46,XX[20]。

    白血病43种融合基因(-)。

    基因突变:密切相关:SETBP1突变频率 3.2% ;DDX41-Exon15突变频率 3.2%。

    诊断:

    1. MDS-EB-2(IPSS 高危)

    2. 高血压病

    3. 糖尿病

    4. 甲状腺功能减退

    治疗方案及疗效评价

    给予阿扎胞苷75mg/m2/天×7天治疗,28天为1个疗程,共治疗7疗程。复查三系均逐渐改善,第2疗程后骨髓完全缓解,第4疗程后达完全缓解(CR)。治疗期间无明显不良反应。

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    专家点评

                   
    李慧
    主任医师   教授  医学博士  硕士生导师

    四川省人民医院血液科副主任
    四川省卫健委学术技术带头人
    四川省血液学会青年委员会副主委
    中华医学会血液学分会青委会委员
    四川省医学会血液学会秘书
    四川省女医师协会血液学分会常委
    成都市医学会血液学会秘书
    四川省干部保健健康教育专家          

    MDS是一组造血干细胞疾病,特点是髓系细胞发育异常,表现为难治性的外周血细胞减少,且易向AML转化。MDS是一种老年性疾病,在青少年及青年成人罕见,在40岁以下人群中发病率为0.1/10万,在70~79岁人群发病率为30.2/10万,而在80岁以上人群中发病率高达59.8/10万[1]。随着我国人口老龄化的进展,MDS患者人数呈逐年上升趋势。老年人群由于存在其他基础疾病和造血干细胞储备下降等,治疗耐受性较差。大量研究表明,DNA 异常甲基化等表观遗传学改变在MDS中非常普遍,DNA异常甲基化在 MDS向AML转化的过程中亦起着重要的作用,并且与疾病的严重程度相关。

    MDS的自然病程和预后差异很大,根据IPSS预后分组,较高危患者的中位生存期为0.4~1.2年,转化为AML的时间为0.2~1.1年。较高危组患者的治疗目标是延缓疾病进展、延长生存期和治愈。作为一种去甲基化药物(HMA),阿扎胞苷主要通过两种作用机制产生抗肿瘤活性:①通过与DNA和RNA结合,产生细胞毒性和特异性细胞周期抑制作用;②通过与DNA甲基转移酶结合,抑制该酶对新合成的DNA的甲基化作用。因而可降低DNA异常甲基化,使抑癌基因重新表达。通过一系列临床试验,HMA现已成为治疗高危MDS的一线用药,尤其适用于不宜进行高强度化疗及造血干细胞移植的老年患者。

    CALGB 9221研究[2]比较了阿扎胞苷和传统支持治疗在MDS中的疗效,结果显示阿扎胞苷可显著提高MDS患者的应答率、提高生活质量并降低 M香港马会黄大仙免费资枓大全DS 向AML 转化风险。因此,2004年阿扎胞苷成为美国FDA批准的第一种治疗MDS的药物。AZA-001研究[3]比较了阿扎胞苷和传统治疗(包括最佳支持治疗、低剂量阿糖胞苷方案和标准诱导化疗方案)在高危MDS(IPSS-R评分为中危-2或高危)中的疗效,结果显示与传统治疗相比,阿扎胞苷治疗显著延长患者OS(24.5 vs 15月),且此获益见于所有细胞遗传学亚型的 MDS 患者。其他的观察指标,包括2年生存率、中位转化为AML时间、血液学有效率、脱离红细胞输注依赖等,均显示阿扎胞苷组疗效更好。

    AZA-001研究中24%(87/358)为高龄患者(≥75岁),与传统治疗相比,阿扎胞苷可显著延长高龄高危MDS患者的OS,提高患者2年生存率[4]。韩国的一项回顾性显示,年龄>65岁的MDS患者接受阿扎胞苷患者的OS显著优于地西他滨,根据IPSS预后分层的高危患者接受阿扎胞苷治疗OS略有优势。一项收录了11项研究的Meta分析[5]显示,相较于最佳支持治疗,阿扎胞苷可显著提高MDS患者的反应率,延长OS和转化为白血病时间。在高危组患者和年龄≥75岁MDS患者中,阿扎胞苷较地西他滨有治疗优势。因此,阿扎胞苷作为高危MDS的一线治疗,尤其适用于高危和(或)高龄MDS患者。

    该患者为高龄女性患者,诊断为MDS-EB-2(IPSS-R评分至少5分以上,为高危患者),基因突变为SETBP1,研究发现MDS患者若合并该基因突变,有骨髓纤维化风险,同时该患者合并高血压、糖尿病、甲状腺功能减退等共病,预后很差。因此,总体治疗目前为延缓疾病进展和延长生存。该患者接受阿扎胞苷单药标准方案治疗,2疗程后疗效评估为骨髓CR,4疗程后达CR。接受阿扎胞苷治疗后血象逐渐恢复,到第4疗程后血象完全恢复正常。治疗期间无明显骨髓抑制、严重感染等并发症,无其他非血液学不良反应。此病例提示阿扎胞苷单药是不适合进行造血干细胞移植的高危MDS患者,特别是高龄、存在合并症或耐受性差患者的选择。同时,即使患者合并SETBP1基因突变,有骨髓纤维化倾向,但是对阿扎胞苷治疗反应仍然不错。



    参考文献

    [1]   Ahmed T, Holwerda S, Klepin HD, et al. High dose cytarabine, mitoxantrone and l-asparaginase (HAMA) salvage for relapsed or refractory acute myeloid leukemia (AML) in the elderly. Leukemia Res. 2015;39:945-949.

    [2] Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol. 2002;20:2429-2440.

    [3]  Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009;10:223-232.

    [4]  Seymour JF, Fenaux P, Silverman LR, et al. Effects of azacitidine compared with conventional care regimens in elderly (>/= 75 years) patients with higher-risk myelodysplastic syndromes. Crit Rev Oncol Hematol. 2010;76:218-227.

    [5]  Xie M, Jiang Q, Xie Y. Comparison between decitabine and azacitidine for the treatment of myelodysplastic syndrome: a meta-analysis with 1,392 participants. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015;15:22-28.

    [6] Melody M , Al Ali N , Zhang L, et al. Decoding Bone Marrow Fibrosis in Myelodysplastic Syndromes. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2020 Jan 14. pii: S2152-2650(20)30039-2. doi: 10.1016/j.clml.2020.01.003. [Epub ahead of print]

    责任编辑:Amiee
    排版编辑:Raffle 

     

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