太原同济医院中医肿瘤科
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    从1个病例着手,探讨冒烟型骨髓瘤的治疗

    发布时间:2020-03-17  来源:未知  作者:木木

    编译:月下荷花
    来源:肿瘤资讯

    自2014年国际骨髓瘤工作组扩大了多发性骨髓瘤定义后,关于冒烟型多发性骨髓瘤应如何治疗一直存有争议。Raje教授在JCO杂志以一个病例为线索,阐述了目前对冒烟型多发性骨髓瘤的治疗认识,同时指出总生存或生活质量改善应是治疗达成的最终目标。

    病例介绍

    54岁男性,因冒烟型多发性骨髓瘤(SMM)就诊。5年前体检发现总蛋白升高,IgGlambda单克隆蛋白2.39g/dL,CBC和生化指标正常,符合意义不明单克隆丙种球蛋白血症(MGUS)。目前血清蛋白电泳显示单克隆蛋白4.52g/dL,血清游离lambda链升高,426.6mg/L,受累/未受累游离轻链比40。PET-CT未发现骨损害证据。骨髓活检示26%克隆性浆细胞,FISH显示单体13和超二倍体。患者拟寻求治疗方案。

    寻根溯源

    诊断与治疗挑战

    多发性骨髓瘤(MM)是恶性浆细胞肿瘤,传统定义包括高钙血症、肾功能不全、贫血或骨损害(CRAB标准)。MGUS和SMM是MM前体,MGUS几乎总是先于MM,SMM介于MGUS和MM之间,虽有较高疾病负荷,但缺少CRAB表现或MM的标志物。SMM约占MM的13.7%,每年新增患者4,100例,第一个5年每年有10%发展为活动型MM,第二个5年降至每年3%,其后10年为每年1%,15年时从SMM发展为MM的累积概率73%。SMM是按照早期MM处理,还是如MGUS一样观察,一直存有争论。目前,尚无法通过基因组测序或是表达谱分析确定哪些SMM会进展为MM,微环境因素有可能在疾病进展中起着更重要的作用。

    2014国际骨髓瘤工作组(IMWG)扩大了MM定义,纳入了定义骨髓瘤的生物标志物:克隆性骨髓浆细胞≥60%,受累/未受累血清游离轻链比≥100,或MRI>1个损害。生物标志物定义的目的是为了确定2年内发生CRAB相关事件的无症状高风险患者(≥80%),根据2014年的标志物定义,近15%SMM将诊断为活动型MM。但随后研究表明,上述标准如游离轻链比可能并未达到如此高风险,这突显了预测MM进展时存在的挑战。

    更新标准中强调了影像学检查在SMM中的重要性,可更好的排除骨髓瘤性骨损害。传统骨骼调查无法满足要求,因为溶骨损害需超过50%才可检测到。CT比普通X线片更敏感,低剂量全身CT (LDWBCT)评估显示,LDWBCT可检测到22.5%常规骨骼检查不能发现的SMM和MM的溶骨性损害。IMWG推荐如果LDWBCT为阴性则应行全身MRI或脊柱和骨盆MRI,PET-CT是LDWBCT适当的替代方案。

    风险分层

    为了明确SMM预后,还需评估疾病进展的其他风险因素,如单克隆蛋白的增加(进展模式)、血红蛋白的减少和免疫紊乱(正常免疫球蛋白受抑)。循环浆细胞增加,流式细胞定义的不典型骨髓浆细胞,某些FISH异常如t(4;14)和17p缺失,也是需要考虑的风险因素,但这些均是2014年MM标准更新前制定,专门的流式细胞术方法也不普及。

    根据SMM的更新定义,梅奥小组修改了其风险分层,确定了疾病进展的3个风险因素(20/2/20):骨髓浆细胞>20%,单克隆蛋白>2g/dL,游离轻链比>20。将患者定义为3组:低风险(无风险因素)、中等风险(1个风险因素)和高风险(≥2个风险因素),2年进展风险分别为9.7%、26.3%和47.4%。IMWG在1000余例患者的单独队列中验证了20/2/20模型,显示2年进展风险分别为5%、17%和46%,FISH鉴定的染色体异常t(4;14)、t(14;16)、1q获得或13q缺失是附加风险因素,如果患者≥3个风险因素,2年进展风险为59%。

    IMWG推荐SMM诊断后最初3个月随访,如病情稳定,每4~6个月随访1年,然后每6~12个月随访一次。影像学检查如MRI应每年一次至少5年,5年后,20/2/20模型中3个风险组患者的进展风险均稳定在每年3%~5%。

    所有模型都是基于假设浆细胞负荷与疾病进展间有内源性关系,呈线性过程。然而,SMM诊断和进展时的配对样本全基因组测序表明,进展并不总是线性的,该研究确定了两种不同的进展模式,一种是“稳定进展模式”,疾病进展反应的是疾病负荷的累积,另一种是“自发进化模式”,需要附加改变驱动增殖优势。一项针对多种肿瘤类型筛查的NCI研究支持这种模式 ,该研究对发展为MM之前患者的血清进行系列分析发现,部分患者(37.2%)在5年内从低风险或中风险发展为高风险MGUS并最终发展为MM,表明进展风险可能是动态变化的,同时研究还确定了一小部分从低风险MGUS直接发展到MM的患者,表明存在自发进化模式。

    相关文献汇总

    (1)初始研究

    自1980年对SMM有了初步描述后,有研究探讨了早期治疗是否能延缓疾病进展。研究中采用马法兰+泼尼松+双膦酸盐+沙利度胺与观察对比,无明显临床获益。

    (2)QuiRedex: 来那度胺+地塞米松对照观察

    西班牙的Qui Redex研究纳入的是高危SMM,比较来那度胺+地塞米松与观察,高危SMM定义为:(1)骨髓受累≥10%,单克隆IgG≥3g/d L或单克隆IgA≥2g/d L或24小时尿B-J蛋白>1g;或(2)2项标准之一,流式细胞术≥ 95%骨髓异常浆细胞与免疫紊乱(未受累免疫球蛋白减少≥25%)。主要终点是疾病进展时间,定义为发生符合CRAB标准的症状性疾病的时间。治疗组患者接受来那利度胺25mg和每周地塞米松共9周期,然后来那利度胺10mg维持2年。研究随机分配119例患者,治疗组总治疗反应率79%,维持阶段增至90%。治疗组患者需要更长时间发生进展,中位值尚未达到,观察组23个月(风险比[HR],0.24)。值得注意的是,早期治疗还改善总生存(OS),治疗组死亡率18%,观察组36%,HR为0.43。

    虽然这项研究显示OS改善,但它在SMM诊断和随访中存在局限性。骨损害评估是当时的标准检骨骼平片;观察组患者的进展多发生在早期,提示有些患者实际已是活动型MM;进展主要表现为骨损害和肾功能衰竭。这促使2014标准采用改进的影像学检查和血清游离轻链比定义活动型MM,因此,QuiRedex研究中的部分患者根据2014标准可能会被归类为活动型MM。此外研究中只有11%疾病进展的观察组患者接受了来那度胺治疗,可能解释了OS的差异。

    (3)E3A06随机研究: 来那度胺对照观察

    本文同期JCO杂志上,ECOG发表了一项更大的随机研究E3A06,采用来那度胺单药对比观察治疗SMM,去除了激素相关不良事件以明确来那度胺单药作用。骨髓受累和游离轻链比异常的SMM均符合条件,2013年2月开始招募,虽早于2014 SMM定义更新,但多数患者满足更新定义。与既往研究相比,该研究中的骨损害评估采用了脊柱和骨盆MRI。主要终点是无进展生存(PFS),进展定义包括生化性进展和传统CRAB标准的终末器官损伤。

    2013年2月至2017年7月,182例患者随机分入来那度胺和观察组,来那度胺25mg连续3周,休息1周。治疗组总治疗反应率50%,PFS更长,HR为0.28,3年PFS率91%,观察组66%。值得注意的是,这项研究中观察组的PFS优于西班牙研究中观察组的23个月,提示ECOG研究中的患者可能更好的代表了目前定义下的SMM人群。虽然每个队列患者人数较少,但PFS改善在20/2/20高风险患者中最显著,HR为0.09(n=56)。尽管所有患者都接受了脊柱和骨盆MRI检查,但骨进展仍是观察组患者进展的主要表现,其次是贫血。来那度胺组2例死亡,观察组4例(原因未报告)。治疗组有14%的3~4级中性粒细胞减少,20.5%的3级感染,观察组无不良事件报告。治疗组有4.5%的侵袭性第二原发癌,对照组2.3%。90例治疗组患者中,18例(20%)因不良事件而停止治疗,80%患者减量。

    目前OS无差异,但PFS改善显著,特别是预防骨性事件治疗对改善PFS的作用尤其突出,因骨性事件是导致死亡的重要原因,这种治疗获益无需有明显疾病本身的治疗反应即可获得,但在SMM人群中骨损害预防的剂量和治疗时间是需要着重探讨的问题。

    E3A06研究中采用了脊柱和骨盆MRI筛查,近一半患者(47.2%)出现异常表现,需了解这些MRI异常是否符合2014诊断标准中的骨髓瘤事件,是否存在基于MRI表现的不同进展类型和进展差异,以及来那利度胺治疗是否会影响这些差异。小部分患者具有2014标准中的骨髓瘤定义的生物标志物,包括3.3%骨髓浆细胞≥60%,8.2%游离轻链比>100,如果去除这些超高风险患者后再次分析,获益程度是否会发生变化?这些问题均需要探索。

    因为SMM患者无症状,所以权衡来那度胺治疗不良反应和对生活质量的影响至关重要。研究中虽然报告两组生活质量相似,但51%来那度胺组患者停止治疗,其中40%源于不良事件。无论如何,早期开始治疗的最佳获益应当是OS获益和减少骨髓瘤相关死亡。

    (4)正在进行的研究

    ECOG E3A06研究采用单药来那度胺作为预防治疗同时,也有其他研究采用了更积极的治疗,源于假设SMM代表了潜在“治愈”的最佳机会,因为较低的突变负荷可能会有更多治疗反应和更深度治疗反应。几项研究评估了强化方案的疗效:卡非佐米+来那度胺+地塞米松(KRd),KRd+高剂量马法兰+自体干细胞移植(GEM-CESAR)以及ASCENT研究方案(达雷木单抗+KRd)。其他方案还包括伊洛珠单抗+来那度胺+地塞米松,来那度胺+伊沙佐米+地塞米松。CENTAURUS研究评估了不同治疗持续时间的达雷木单抗,还有研究正在评估isatuximab治疗高风险SMM,AQUILA研究正在评估皮下注射达雷木单抗(3年)治疗高危SMM。此外有些疗法直接通过调节免疫系统进行治疗,包括帕博利珠单抗、骨髓瘤肽段疫苗PVX-410+来那度胺,或是以上二者基础上联合选择性HDAC6抑制citarinostat。

    为了更好地阐述预防与治疗问题,ECOG最近开始了一项研究,比较达雷木单抗+来那度胺+地塞米松与来那度胺+地塞米松,OS是主要研究终点。荷兰HOVON小组也在进行类似研究,比较卡非佐米+来那度胺+地塞米松与来那度胺+地塞米松治疗高危SMM。

    治疗

    SMM患者的管理很具挑战性,因为目前风险分层模式无法准确预测进展为活动型疾病的可能。目前临床可以使用的一些重要的风险分层工具包括20/2/20以及LDWBCT、MRI和/或PET-CT检查。需要研究进一步确定具有预测作用的标志物,以完善风险预测,协助选择可进行观察治疗的患者。

    对有典型MM表现的患者,可直接采取治疗,如疼痛的骨骼损害。2014更新推荐治疗无症状但骨髓瘤定义的生物标志物高风险进展的患者,这是因为目前有很好的治疗MM的方法,在疾病过程早期评不改料最准的3中3网站93期估这些治疗顺理成章。Lonial研究可能扩大了适合治疗患者的范围,因为高危SMM患者治疗后可延迟有症状的疾病进展。该研究还主张来那度胺单药采用固定的治疗时间,这对于无症状和状态良好患者也许更合理,但病情变化需要转换治疗时的举证很艰巨。

    尽管目前有研究会选择高风险SMM进行治疗,但我们认为密切观察仍是实践标准。因为我们认为,这类研究的最佳终点应该是OS或生活质量改善,因此需要等待OS结果的成熟,并确定哪些患者可从早期治疗干预中获益最大,也要明确哪种治疗获益最大。在这些结果明确前,大范围开展高风险SMM的治疗需谨慎。我们希望,对浆细胞疾病的理解将会促进SMM重新分类,最终分为只需观察的MGUS和需要干预的“早期”MM。

    根据骨髓受累和单克隆蛋白水平,上文中的患者归类为SMM,目前无证据表明贫血,高钙血症或骨损害,肾功能正常,因此患者不能诊断为MM。根据梅奥20/2/20标准,该患为高风险SMM,在ECOGE3A06研究中该绷患者治疗获益最多。但本例患者选择了观察治疗,现已7年,疾病仍归类SMM。

    参考文献

    Raje N, Yee AJ, How We Approach Smoldering Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2020;DOI:10.1200/JCO.19.02834

    责任编辑:Amiee
    排版编辑:Amiee

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