太原同济医院中医肿瘤科
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    百例达人秀vol.18阿扎胞苷联合BCL-2抑制剂治疗老年

    发布时间:2020-05-20  来源:未知  作者:木木

    病例分享:胡丽娜
    点评专家:吴俣

    作为一种去甲基化药物,阿扎胞苷(AZA)在临床试验和真实世界治疗急性髓系白血病(AML)中均显示出良好疗效。除了单药治疗外,AZA与其他药物的联合治疗在AML中也取得了重大进展。体外研究显示,AZA联合BCL-2抑制剂维奈托克(VEN)可显著促进AML细胞系凋亡。前瞻性临床试验提示HMA联合VEN治疗老年初治AML起效迅速且安全有效。该患者诊断AML-M4(伴IDH2、CSF3R、RUNX1、STAG2突变)(预后不良组),治疗前合并严重肺部感染。应用传统化疗风险极大,综合评估后采用AZA+VEN方案治疗。治疗1疗程后即达到完全缓解(CR),后继续予3疗程AZA+VEN治疗,期间患者一直为CR状态;同时患者耐受性好,未发生严重感染及其他非血液学不良反应。此例提示AZA联合VEN治疗老年AML起效迅速,安全有效,值得临床推广。

    临床资料

    基本情况

    患者,女性,67岁,因 “咳嗽5天,发热2天”入院。查体:胸骨压痛,牙龈肿胀,双肺呼吸音粗,可闻及湿性啰音。

    初诊资料及治疗情况

    血常规:WBC 5.97×109/L,RBC 1.23×1012/L,HGB 44g/L,PLT 61×109/L。

    凝血功能、生化指标正常。

    肺部CT:肺部渗出明显,考虑感染。

    骨髓细胞学涂片:AML-M4。

    骨髓流式:72.3%细胞(占有核细胞)表达CD7、CD13、CD117、CD64、CD11c、CD33、CD38、MPO;部分表达CD36、CD15、HLA-DR,不表达CD10、CD16、CD14、CD11b、CD56;为异常髓系原始细胞。

    染色体核型:46,XX[13]。

    基因突变:IDH2、CSF3R、RUNX1、STAG2突变阳性。

    诊断: 1 AML-M4(伴IDH2、CSF3R、RUNX1、STAG2突变)

    2、肺部感染

    治疗方案及疗效评价

    •  抗感染治疗:患者入院后高热,呼吸急促,血氧饱和度90%,予抗感染治疗。

    • 抗白血病治疗:患者感染重,采用传统细胞毒药物化疗风险极大,综合评估后采用阿扎胞苷(AZA)联合维奈托克(VEN)方案治疗,具体为AZA 75mg/m2 d1-7;VEN 100mg d1,200mg d2,300mg d3,400mg d4-28。1疗程后复查血常规:WBC 4.32×109/L,HGB 103g/L,PLT 121×109/L。骨髓形态提示完全缓解(CR)。骨髓流式提示白血病残留0.3%。疗效评估:CR。

    • 继续以AZA+VEN方案治疗3疗程,复查提示持续CR。

     

    专家点评

    AML是一种老年性疾病,中位诊断年龄为67岁。随着人口老龄化进展,这部分人群越来越多,因此老年AML的治疗也越来越受到关注。老年AML患者因临床状态多较差、不良预后因素多、正常造血干细胞数量相对减少等原因,同样的化疗方案,老年AML患者的治疗效果较年轻AML患者差,并且副作用更多。文献报道,老年AML标准剂量细胞毒药物诱导化疗CR率为45%~60%,早期病死率为17%~25%,中位总生存时间(OS)仅为5~10个月,而姑息治疗生存时间1~3个月,5年生存率为6%~12%[1]

    对于老年AML的治疗选择,应根据患者的一般状态及预后因素进行预后分层,选择个体化的治疗方案,以改善其生存和生活质量。抑癌基因的异常甲基化在AML的发生发展中起了重要作用。AZA是目前已获批的一种去甲基化药物。3期临床试验AZA-AML-001在年龄 ≥ 65 岁且骨髓原始细胞比例>30%的初治AML患者中比较了AZA和传统治疗的疗效,结果显示AZA和传统治疗的CR/CRi(完全缓解伴血象不完全恢复)率为28%和25%,中位OS为10.4月和6.5月,1年生存率为46.5%和34.2% [2]。Pleyer等[3]在奥地利阿扎胞苷登记系统中选取了407例初治AML患者,将其中与AZA-AML-001研究纳入标准相同患者(001-like)的数据与AZA-AML-001中AZA治疗患者的数据进行比较,结果发现两队列中患者的中位OS为10.8月和9.9月。两队列中所有患者的中位OS为10.3月,1年生存率为45.8%。此外,Pleyer等还比较了407例初治AML患者中符合AZA-AML-001研究纳入标准患者与符合WHO关于AML诊断标准患者的数据,结果发现这两队列患者的中位OS分别为10.8和11.8月。因此,AZA在临床试验和真实世界治疗AML中均显示出良好疗效。

    AZA单药是目前老年AML常用治疗选择,尤其是不适合强化疗及行异基因造血干细胞移植的患者。除了作为单药治疗AML外,AZA与其他药物的联合也引起了广大研究者的兴趣,尤其与不同作用机制的新药联合。体外研究显示VEN这种高选择的BCL-2抑制剂可迅速诱导AML细胞系凋亡[4]。AZA联合VEN在体外可显著促进AML细胞系凋亡[5]。DiNardo的一项Ib/II临床试验[6]研究了VEN联合AZA或地西他滨(DAC)治疗初治老年AML的疗效及安全性。研究共纳入145例患者,中位年龄为74岁。最常见的不良反应为血液学不良反应。由于治疗前存在血细胞减少的患者也纳入了血液学不良反应分析,因此,许多血液学不良归因于疾病本身。其他非血液学不良反应发生率较低且可控,约一半的患者有恶心、腹泻和便秘等消化道症状,均为1~2级,无需停药。总体有效率为67%,37%为CR,30%为CRi。中位起效时间为1.2月,中位随访15.1月,中位OS为17.5月,中位疗效持续时间(DOR)为11.3月。因此,VEN联合HMA在老年AML治疗中有良好的疗效和安全性,且起效迅速。

    该患者为老年女性,明确诊断为AML-M4(伴IDH2、CSF3R、RUNX1、STAG2突变),预后危险分级为预后不良组。患者合并严重肺部感染,应用传统细胞毒化疗药物治疗风险极大,综合评估后采用AZA+VEN方案治疗。治疗1个疗程后即达到CR,后继续给予3疗程AZA+VEN,期间患者一直为CR状态。治疗期间,该患者耐受性好,未发生严重感染及其他非血液学不良反应。另外,在长期的治疗过程当中,应注意副作用的处理,包括腹泻、白细胞减少、骨髓抑制等。其次,国外发表的文章,真实世界研究的VEN单用或者是联合其他药物有原发耐药和继发耐药的问题,所以这个病人在治疗一段时间以后如果出现耐药,下一步应该如何处理,就需要结合她新的预后基因突变的情况。最后,阿扎胞苷联合BCL2抑制剂从国际国外的临床研究来看,早期缓解的时间会提前,可能一个疗程就能达到完全缓解,这是以前单药治疗达不到的,还有就是CR率会增加,比以前单用去甲基化药物的CR率更高。

     此例提示AZA联合VEN治疗老年AML起效迅速,且安全有效,值得临床推广。

    参考文献

     1.     Estey EH. How I treat older patients with AML. Blood. 2000;96:1670-1673.

    2.     Dombret H, Seymour JF, Butrym A, et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30% blasts. Blood. 2015;126:291-299.

    3.     Pleyer L, Dohner H, Dombret H, et al. Azacitidine for Front-Line Therapy of Patients with AML: Reproducible Efficacy Established by Direct Comparison of International Phase 3 Trial Data with Registry Data from the Austrian Azacitidine Registry of the AGMT Study Group. Int J Mol Sci. 2017;18.

    4.     Pan R, Hogdal LJ, Benito JM, et al. Selective BCL-2 inhibition by ABT-199 causes on-target cell death in acute myeloid leukemia. Cancer Discov. 2014;4:362-375.

    5.     Bogenberger JM, Delman D, Hansen N, et al. Ex vivo activity of BCL-2 family inhibitors ABT-199 and ABT-737 combined with 5-azacytidine in myeloid malignancies. Leuk Lymphoma. 2015;56:226-229.

    6.     DiNardo CD, Pratz K, Pullarkat V, et al. Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2019;133:7-17.

    责任编辑:肿瘤资讯-Amiee
    排版编辑:肿瘤资讯-Goo

                         




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