太原同济医院中医肿瘤科
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    【2020EHA抢先看】聚焦CD7 CAR-T治疗:中国研究并驾

    发布时间:2020-05-22  来源:未知  作者:木木

    编译:西府海棠
    来源:肿瘤资讯

    今年,由于COVID-19带来的不容忽视的全球影响,第25届欧洲血液学年会(EHA)即将于2020年6月11日-21日在线上以虚拟会议形式(Virtual Edition)召开。本次EHA会议主题是:Unfolding the future ! 近日EHA Abstracts公布后,小编发现来自中国专家的12篇oral中出现了3篇CD7 CAR-T的最新研究,且各具特色。接下来由小编带你走近CAR-T治疗T细胞血液肿瘤的探索发现之路。 

    自2017年8月30日美国食品药品监督管理局(FDA)批准全球首个CD19 CAR -T疗法(CTL019;tisagenlecleucel)用于B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者的治疗后,中国科研团队和临床机构也在CAR-T技术产品上不断探索攻破。而对于预后更差的T细胞肿瘤,由于正常T细胞表面marker 绝大多数也在肿瘤T细胞表面表达,CAR-T细胞在对恶性细胞执行杀伤功能的同时不免产生“自杀”效应(self-fratricide)。此外,从患者体内无法获取足够的正常T细胞——因为绝大多数的T细胞都是肿瘤细胞。2018年2月Leukemia期刊上报道利用CRSPR/Cas9敲除CAR-T细胞表面的CD7表达,研究结果显示基因编辑后的CD7 CAR-T(UCART7)治疗T-ALL带来了更好的疗效。同时由于研究者也将T细胞受体(TCR)一并敲除,因而最大程度地避免了异体移植带来的移植物抗宿主效应(GVHD)[1]

    针对上述CAR-T治疗T细胞肿瘤面对的三大难题,通用(Universal) CAR-T和自体CAR-T提供了良好的解决策略。 

    此外,CAR-T细胞体外改造步骤较为繁琐,且由于实体瘤表面肿瘤特异性marker的缺乏和细胞外基质更为强大的免疫屏障,传统CAR-T技术在清除实体肿瘤优势不足。2017年、2019年Nature nanotechnologyPNAS期刊分别报道了利用纳米材料制备CAR-T不仅降低了成本、简化了制备流程,亦显示出对实体瘤的疗效[2,3]。在本次EHA中我国学者亦报道了纳米抗体(Nanobody)CAR T治疗CD7阳性T细胞肿瘤的研究。 

    接下来,让我们一睹为快! 

    【S115】陆军军医大学第二附属医院(重庆新桥医院)张曦教授团队:首个人类通用CD7 CAR-T治疗复发/难治性T细胞急性淋巴细胞白血病的研究

    标题:FIRST-IN-HUMAN, UNIVERSAL ANTI-CD7 CAR-T THERAPY FOR RELAPSED AND REFRACTORY T-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (R/R T-ALL) 

    作为CAR-T治疗的潜在靶点,CD7在95%以上的T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)中表达。TruUCAR? GC027是靶向CD7治疗R/R ALL的通用型CAR-T产品,采用CRISPR/Cas9系统敲除TCR和CD7表达以避免GVHD和细胞自杀。一项单臂、开放、多中心的前瞻性研究纳入5例R/R ALL患者,强化疗预处理6天后进行GC027的单药输注。3例患者在第28天评估时获得MRD阴性的完全缓解(MRD-CR),分别持续至第161、118和61天且未桥接移植。另外2例患者1例刚获得D28 MRD阴性CR、随访尚在进行中;另1例D14评估MRD阳性CR但在D29疾病复发进展。GC027在4例MRD-CR的患者中均在10天左右达扩增高峰。其中,4例患者出现3级细胞因子释放综合症(CRS),1例患者评估为4级CRS,均可控。暂无患者出现神经毒性或GVHD。

    【S279】苏州大学唐仲英血液学研究中心杨林教授团队:纳米抗体CD7 CAR-T细胞对CD7阳性肿瘤显示强大抗肿瘤效应

    标题:CD7 NANOBODY-DERIVED ANTI-CD7 CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR T-CELLS EXHIBITED POTENT ANTI-TUMOR ACTIVITIES TO CD7 POSITIVE MALIGNANCIES 

    研究通过靶向CD7的纳米抗体(CD7Nb)识别糖基化的CD7抗原(Glyco-CD7),融合PEBL序列(ER/Golgi-retention motif peptide)诱导CD7停留在胞内以避免自我杀伤。研究者共构建出6种CD7-CAR结构,包括B细胞来源或人源的单价(monovalent)或二价(bivalent)CD7Nbs,这些结构或具有不同亲和力、或带有不同的共刺激机构域(ICOS/4-1BB,4-1BB和CD28)。体内实验采用CCRF-CEM肿瘤细胞系异种移植(CDX)和T-ALL/T-LBL患者来源的移植瘤(PDX)模型联合体外试验进行CAR-T的杀伤功能检测。 

    结果显示,CD7Nb-PEBL成功阻断了CD7在T细胞表面的表达,且未见自我杀伤效应。在6种不同的CD7-CAR结构中,包含亲和力较弱的单价CD7Nb和ICOS/4-1BB共刺激结构域的PA3-17,在极低效靶比(1:100)时即显示出强大杀伤效应,且毒性较小。有趣的是,CD4+ T细胞比CD8+ T细胞来源的CD7-CAR-T更持久。体内实验亦证实PA3-17显著延长了CDX和PDX小鼠的生存。 

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    【S289】郑州大学第一附属医院张明智教授团队:自体CD7 CAR-T细胞治疗复发难治性急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤的首次临床试验

    标题:FIRST-IN-HUMAN CLINICAL TRIAL OF THE AUTOLOGOUS CD7-CART CELLS FOR PATIENTS WITH RELAPSED AND REFRACTORY ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA/LYMPHOMA

    团队前期研发出了包含ICOS/4-1BB共刺激结构域的纳米抗体CD7 CAR-T,在此基础上进行了单臂、开放、I期临床试验,旨在研究该CD7 CAR-T对R/R T-ALL/T-LBL患者的疗效和安全性。研究纳入3例CD4和CD8双阴T-ALL/LBL患者,CAR-T细胞则制备自患者的CD4+/CD8+T细胞。CAR-T治疗后,3例均未见神经毒性。第1例(P1)患者出现2级CRS,第2、3例(P2/P3)的CRS则评估为1级。此外,P2和P3可见到显著的CAR T扩增和持续性,2例患者在D28时均显示骨髓MRD阴性CR。P1虽然CAR-T扩增不显著,但骨髓异常T细胞在D30从70.03%下降至19.57%。同时,P3的PET-CT报告示淋巴浸润显著减少。截至2020年2月28日,P1的OS为6个月,包括2月PFS。P2和P3的PFS分别为3个月和2个月且仍在缓解状态。

    参考文献

    [1]Cooper, M.L., et al. An “off-the-shelf” fratricide-resistant CAR-T for the treatment of T cell hematologic malignancies. Leukemia 32, 1970–1983 (2018)

    [2] Xie YJ, et al. Nanobody-based CAR T cells that target the tumor microenvironment inhibit the growth of solid tumors in immunocompetent mice. PNAS April 16, 2019 116 (16) 7624-7631.

    [3]Smith et al. In situ programming of leukaemia-specific T cells using synthetic DNA nanocarriers. Nat Nanotechnol. 2017 August ; 12(8): 813–820.

    责任编辑:Amiee
    排版编辑:Amiee

                       




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