太原同济医院中医肿瘤科
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    美例秀秀|拨云见日——又一例HER2阳性Ⅳ期患者

    发布时间:2019-11-19  来源:未知  作者:木木

    病例分享:张红艳  武汉大学中南医院放化疗科头颈乳腺病区
    指导老师:钟亚华  武汉大学中南医院放化疗头颈乳腺肿瘤专科
    点评专家:李曼  大连医科大学附属第二医院乳腺肿瘤内科

    HER2阳性乳腺癌是乳腺癌中进展快、易复发转移且预后不良的一类亚型。抗HER2治疗的应用,显著改变了这类患者的疾病进程,使患者长期生存成为可能。对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者,应依照指南进行规范化抗HER2治疗,尤其是疾病负荷较重的患者,应该在一线治疗尽早使用双靶向治疗。

                   
    钟亚华
    主任医师、医学博士、教授、硕士研究生导师

    武汉大学中南医院放化疗头颈、乳腺肿瘤专业科主任
    中国生物医学工程学会精确放疗技术头颈肿瘤专委会常务委员
    中华医学会放射肿瘤学分会青年委员会委员
    中国抗癌协会青年委员会委员
    中国南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专业委员会委员
    湖北省抗癌学会肿瘤学分会副秘书
    湖北省医学会鼻咽癌专业委员会副主任委员
    湖北省医学会鼻咽癌专业委员会青年委员会主任委员
    湖北省抗癌协会青年委员会副主任委员
    湖北省抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会委员

     

                   
    张红艳
    医师、肿瘤学博士,主治医师

    武汉大学中南医院 头颈乳腺肿瘤放化疗科
    湖北省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员
    主持武汉大学青年教师自主科研项目一项,发表SCI论文数篇

    基本情况

    患者女性,49岁,因“发现右乳肿块半年,增大伴疼痛一月”入院。既往病史无特殊。

    前期诊断

    2019年2月12日

    右侧乳腺肿块穿刺(外院)

    病理

    (右乳穿刺活检)浸润性导管癌(WHO II级)

    免疫组化

    ER(-),PR(-),HER2(3+),Ki67(约20%+)。

    本院就诊

    专科查体

    KPS = 90分,右乳外象限可及巨大包块,大小约8 cm,质硬,活动度差,右侧乳头轻度内陷,局部皮肤可见散在红斑,右侧腋窝可触及多个肿大淋巴结,最大直径约3.5 cm,对侧乳腺及锁骨上未触及肿大淋巴结。

    辅助检查

    ①肿瘤标志物

    CEA:8.30 ng/ml↑

    CA125:103.90 U/mL↑

    CA153:341.60 U/mL↑

    ②乳腺MRI

    右乳弥散分布多发形态不规则肿块,考虑乳腺癌(BI-RADS:5类);右侧腋窝肿大淋巴结,考虑淋巴结转移;右乳头内陷及皮肤广泛增厚,考虑肿瘤侵犯所致。

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    图1. 2019年2月20日乳腺MRI

    ③乳腺钼靶

    右乳中央区及外侧区域多发肿块伴节段分布细小多形性钙化,考虑乳腺癌(BI-RADS 5类);右侧腋下肿大淋巴结伴细小多形性钙化,考虑转移性淋巴结;右乳头内陷见皮肤广泛增厚,考虑肿瘤侵犯所致。

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    图2. 2019年2月20日乳腺钼靶

    ④胸部CT

    右乳肿块伴右侧腋窝多发肿大淋巴结

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    图3. 2019年2月20日胸部CT

    ⑤肝脏MRI

    肝脏多发结节及肿块,考虑转移灶

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    图4. 2019年2月20日肝脏MRI

    ⑥颅脑MRI及骨ECT

    未见明显异常

    诊断

    右乳浸润性导管癌 cT4N2M1 Ⅳ期 HER2过表达型

    晚期一线治疗

    2019年2月23日、2019年3月20日

    THP方案第1、2周期

    多西他赛 160 mg d1,q21 

    曲妥珠单抗,首次8mg/kg, 以后6 mg/kg,d1,q21 

    帕妥珠单抗,首次840 mg d1,第2周期420 mg d1 q3W

    2周期疗效评价

    乳腺肿块及腋窝淋巴结明显缩小,肝脏肿块缩小,肿瘤标志物下降,疗效评估PR

    2019年4月12日、2019年5月7日

    THP方案第3、4周期

    多西他赛 160 mg d1,q21 

    曲妥珠单抗靶向治疗6 mg/kg,d1,q21 

    帕妥珠单抗靶向治疗420 mg d1,q21

    4周期疗效评价

    乳腺肿块及腋窝淋巴结明显缩小,肝脏肿块缩小,肿瘤标志物持续下降,疗效评估维持PR。

    2019年5月30日、2019年6月20日、2019年7月12日

    THP方案第5、6、7周期

    6周期后疗效评价

    乳腺肿块有所缩小,肝脏、腋窝淋巴结显著缩小,肿瘤标志物持续下降。

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    图5 乳腺MRI在基线、2周期、4周期、6周期疗效评估对比

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    图6 胸部CT在基线、2周期、4周期、6周期疗效评估对比

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    图7 肝脏转移灶在基线、2周期、4周期、6周期对比

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    图8 治疗过程中肿瘤标志物变化趋势

    2019年7月31日

    患者主诉“右乳肿块增大”,予以右乳穿刺活检,并复查乳腺以及肝脏磁共振,乳腺病灶有所增大,肝脏病灶持续缩小。考虑肿瘤存在异质性,因此行右乳放疗(48Gy/16F),全身治疗方案不变,放疗后出现II度放射性皮炎。

    病理

    (右乳肿块)浸润性导管癌(WHO II级 MP分级2级)

    免疫组化

    ER(-)PR(-)HER2(3+)Ki67(Li:约50%)

    2019年8月1日

    放疗后右侧乳腺病灶较前明显缩小减少

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    图9 放疗前后右乳肿块对比

    2019年8月6日

    THP方案第8周期,过程顺利。

    8周期THP方案治疗结束后,继续予以帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的PH方案维持治疗,根据治疗效果,决定后续治疗方案。

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    专家点评

                   
    李曼
    医学博士,教授,博士研究生导师

    大连医科大学附属第二医院乳腺肿瘤内科主任
    辽宁省百千万人才百人层次
    中国肿瘤临床学会理事
    中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
    中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员
    辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
    辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
    辽宁省抗癌协会癌症与姑息康复医学会候任主委
    中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会沈阳学组副主任委员

    点评

    患者中年女性,首诊IV期乳腺癌,伴腋窝淋巴结转移,肝脏多发转移。分子分型为HER2阳性型。评估患者的分子特征和肿瘤负荷,结合美国NCCN 2019 V1乳腺癌指南和《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南(2019)》推荐,患者应该规范接受一线抗HER2治疗,首选曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶联合化疗的方案。

    1. HE今天是开什么特马的动物R2阳性晚期乳腺癌的一线治疗方案如何选择?

    从近年来的统计数据来看, HER阳性晚期乳腺癌的诊疗,近几年已经取得了很多突破,临床研究中,HER2阳性患者的生存期已逐步延长。在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗上,CLEOPATRA研究对比了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇和曲妥珠单抗+紫杉醇方案,结果显示,THP双靶方案对比TH单靶方案,可以显著提高OS,目前,THP方案已经成为国际上HER2+晚期乳腺癌一线标准治疗。在2019年的ASCO大会上,进一步更新了CLEOPATRA研究最终的OS分析。结果显示,帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇对比曲妥珠单抗+紫杉醇仍具有显著的生存获益,中位OS分别为57.1个月和40.8个月(绝对差值16.3个月;HR 0.69;95%CI:0.58~0.82);两组的8年OS率分别达到37%和23%,存在统计学差异。再一次证实,对于HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗,双靶方案已经是金标准。

    在临床实践中,还需要考虑双靶方案的应用是否影响安全性。安全性分析显示,两组主要不良反应均为1、2级不良反应,其中曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶组腹泻发生率高于单靶联合化疗组,分别为59%和43%。两组3、4级不良反应发生率相近。另外中性粒细胞减少、恶心、乏力等不良反应主要由化疗引起,两组差异并不明显。停止化疗药物后双靶维持治疗的腹泻、中性粒细胞减少、恶心、乏力等不良反应发生率均有不同程度的降低。因此,联合帕妥珠单抗的双靶方案不良反应可控。另外,对于心脏毒性,两组相差并不明显,即联合帕妥珠单抗,并不增加心脏不良事件的发生率。

    2. 曲帕双靶方案在中国HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的疗效与安全性如何?

    妥妥双靶方案用于中国HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的PUFFIN研究的中期分析结果也在2019年ASCO大会公布。结果显示,在中国晚期HER2阳性患者中使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛的双靶方案同样可以给患者带来很大的获益。THP组与TH组的中位PFS分别为14.5个月(95%CI 12.5 ~ 18.6)和12.4个月(95%CI 10.4 ~ 12.7),HR 0.69;95%CI:0.49~0.99,P < 0.05。两组ORR分别为79.0%和69.1%。研究的结果与全球多中心研究结果一致,对中国HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗具有重要的指导意义,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛的双靶方案是这类患者治疗的金标准。

    结合这例HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗选择了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛的双靶方案,2周期病情明显控制,肿瘤缩小。随着治疗时间的延长,患者在6周期时取得PR,后续治疗中联合了局部治疗,并维持了较好的疗效,继续使用PH方案进行维持治疗。同时,患者在双靶治疗过程中并未出现严重的不良反应,即并未出现严重的腹泻、中性粒细胞减少、恶心、乏力等不良反应,再次验证曲帕双靶联合多西他赛的方案能够在保证疗效的同时让患者耐受,保证生活质量。随着帕妥珠单抗在中国上市,中国的HER2阳性晚期乳腺癌患者也可以选择曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗的双靶方案,让更多HER2阳性乳腺癌患者充满生的希望。



    参考文献

    1.Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, Manikhas A, Lluch A, Tjulandin S, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010;375(9712):377-84.

    2.Gianni L, Pienkowski T, Im YH, Roman L, Tseng LM, Liu MC, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13(1):25-32.

    3.von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, Zardavas D, Benyunes M, Viale G, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2017;377(2):122-131.

    4.von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, Loibl S, Mamounas EP, Untch M, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2019;380(7):617-628.

    5.Berruti A, Amoroso V, Gallo F, Bertaglia V, Simoncini E, Pedersini R, et al. Pathologic complete response as a potential surrogate for the clinical outcome in patients with breast cancer after neoadjuvant therapy: a meta-regression of 29 randomized prospective studies. J Clin Oncol 2014;32(34):3883-91.

    6.Shao Z, Pang D, Yang H, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online October 24, 2019. 






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