太原同济医院中医肿瘤科
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    美例秀秀 | 妥妥双靶抗HER2治疗,给HER2阳性晚期乳

    发布时间:2020-02-06  来源:未知  作者:木木

    病例提供:许晨璞 浙江大学附属邵逸夫医院
    指导老师:胡文献 浙江大学医学院附属邵逸夫医院
    点评专家:袁芃 中国医学科学院肿瘤医院

    摘要:乳腺癌中HER2阳性乳腺癌是一种凶险程度很高的乳腺癌类型,也是目前靶向治疗领域进展最快的亚型,曲妥珠单抗等抗HER2靶向治疗药物的问世,改写了HER2阳性乳腺癌的预后。目前,曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶方案已经成为HER2阳性晚期乳腺癌一线标准治疗,使晚期患者长期生存成为可能。

    此病例中,患者为首诊晚期,合并多发骨转移,一线治疗上选择PTH方案。目前患者已经接受7个周期治疗,观察到临床获益,影像学复查可见肿瘤退缩,继续随访中。

                   
    胡文献
    副主任医师、硕士生导师、肿瘤学博士

    浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤外科
    浙江省抗癌协会乳腺癌青年委员会副主委
    中国研究型医院学会乳腺专委会青年委员会委员
    浙江省医坛新秀

                   
    许晨璞
    主治医师

    浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤六会袓师心水高手外科
    2003.9-2010.6就读于华中科技大学同济医学院临床医学七年制全英文教学班,本硕连读,硕士专攻乳腺甲状腺方向。
    2010.9-2013.6月就读于浙江大学,攻读肿瘤学博士,主攻乳腺疾病诊治,曾在国际知名肿瘤外科学杂志发表论文。

    基本情况

    患者女性,49岁。因“发现左乳肿块半年余,进行性增大伴骨痛1月余”入院。脊椎,肋骨等承重骨骨痛,且无法下床行走,轻微活动就全身疼痛。27岁时曾因“宫外孕”手术治疗,患者母亲72岁诊断乳腺癌。否认慢性病和家族遗传病史。

    既往手术及辅助治疗

    专科查体

    左乳外上象限可及直径7cm巨大肿块,边界欠清,活动度一般,酒窝征阴性,橘皮征阴性,左侧腋下未及肿大淋巴结,右乳未见明显肿块。

    影像学检查

    乳腺超声(2019年3月27日):双乳乳腺增生;左乳外上象限可见一范围约6.16 cm × 3.07 cm的低回声区,界不清、略模糊,形态不规则,BI-RADS 4b,建议进一步检查;右乳结节,BI-RADS 3,首先考虑增生结节。

    胸部增强CT(2019年3月27日,图1)

    右肺小结节灶。两肺多发炎性渗出,两侧少量胸腔积液,建议治疗后复查。胸廓、两侧肩胛多发骨质破坏,多根骨陈旧性骨折;转移可能,请结合临床病史。

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    图1 胸部增强CT(2019年3月27日)

    胸椎MRI增强(2019年3月28日,图2)

    多发椎体及附件骨质信号异常,恶性肿瘤考虑,转移瘤可能,请结合临床。

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    图2 胸椎MRI(2019年3月28日)

    钼靶检查(2019年4月1日,图3)

    双侧乳腺小叶增生,右乳钙化灶 BI-RADS 2级。左乳外上象限钙化,BI-RADS 4A级,建议MRI进一步检查。左腋下淋巴结显示。

    2019年4月3日左乳肿块空心针穿刺病理

    (左乳穿刺)浸润性癌。ER(<1%+)、PR(-)、HER2(3+)、Ki-67(约50%+)。

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    图3  乳腺钼靶(2019年4月1日)

    全身骨扫描(2019年4月4日,图4)

    颅骨、颈胸腰骶椎多个椎体、胸骨、双侧肩关节、双侧多根肋骨、骨盆多处、双侧股骨上段放射性分布增高浓聚。

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    图4. 骨扫描(2019年4月4日)

    颅脑CT(2019年4月3日,图5)

    双额顶叶白质内多发小缺血灶。额顶骨及枕骨斜坡骨质破坏,转移?

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    图5 颅脑CT(2019年4月3日)

    全腹CT(2019年4月6日,图6)

    胰头部小片脂肪浸润考虑。左上腹部分肠管积气稍扩张,必要时复查。多发肋骨、椎体及骨盆诸骨骨质度多发斑片状高密度影。结合病史,转移考虑。

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    图6 全腹CT(2019年4月6日)

    2019年4月1日肝胆脾胰超声、妇科B超、双侧锁骨上淋巴结B超、心脏彩超无特殊。

    实验室检测

    2019年4月1日行血尿粪常规、凝血功能、心电图无殊、TroponinI、BNP无特殊。

    生化肝功能检查:钙2.54mmol/L,磷1.96mmol/L,谷氨酰转肽酶72U/L,谷丙转氨酶(速率法)93U/L,谷草转氨酶67U/L,碱性磷酸酶373U/L。

    肿瘤标志物检查:CA-125 36.40U/mL,CA-153 36.40U/mL,CEA7.62ng/mL,Ferritin 1639.00μg/L。

    2222.jpg诊断:左乳浸润性癌,cT3N0M1,HER2阳性型,全身多发骨转移。

    一线治疗

    2019年4月4日起定期行唑来膦酸4mg 静脉滴注。

    2019年4月10日接受帕妥珠单抗840mg首次治疗;

    2019年4月11日行曲妥珠单抗480mg+多西他赛120mg治疗;

    2019年5月2日行帕妥珠单抗420mg+曲妥珠单抗360mg+多西他赛120mg治疗。

    2次THP治疗后,患者骨痛症状较前明显缓解,且可下床活动。

    治疗后复查专科查体

    左乳未及明显肿块,左腋下未及明显肿大淋巴结。

    双乳B超(2019年5月24日)

    左乳外上象限未见明显团块。右乳结节,BI-RADS 3,首先考虑增生结节。

    胸椎MRI增强(2019年5月26日)

    多发椎体及附件骨质信号异常,转移瘤表现,较前(2019年3月28日)T11右侧附件等病变强化略减弱,余大致相仿。

    腰椎MRI增强(2019年5月26日)

    腰椎信号减低伴不均匀强化,转移瘤可能,请结合临床。

    肿瘤标志物(2019年5月27日)

    铁蛋白Ferritin1241.00μg/L。

    颈椎MRI增强(2019年5月27日,图7)

    颈椎椎体及附件信号改变,斜坡异常信号,转移首先考虑。

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    图7. 两次THP治疗后MRI影像学评估

    不良反应评估:双靶治疗期间无腹泻、皮疹、胸闷等不适。化疗后48小时予津优力6mg  注射1次,预防性升白;津优力及唑来膦酸所致骨痛予NSAIDS对症治疗。

    7次THP后再次进行评估腰椎MRI(2019年9月,图8)

    与2019年5月24日相比,部分椎体强化稍减低。

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    图8. 腰椎MRI(2019年9月)

    骨扫描(2019年9月,图9)

    多发转移,与2019年4月4日相比,双侧股骨上侧病灶改善。

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    图9. 骨扫描(2019年9月)

    胸椎MRI(2019年9月,图10)

    速多发椎体及附件骨质信号异常,转移瘤表现,与2019年5月26日相比,T11右侧附件及部分椎体等病变强化略弱,余大致相仿。

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    图10. 胸椎MRI(2019年9月)

    目前患者未出现新转移病灶,疾病有所缓解,继续随访中。

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    ? 专家点评 ?

                   
    袁芃
    主任医师、教授、博士生导师、医学博士

    中国医学科学院肿瘤医院特需医疗部副主任
    中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员、秘书长
    国家自然科学基金评审专家
    北京市自然科学基金等基金评审专家
    中国晚期乳腺癌专家共识专家组成员
    乳腺癌诊疗规范专家组成员
    先后主持完成了多项国家重点研发计划、国家自然科学基金委课题、首都医学发展科研基金等国家及省部级的重大科研项目
    国内外发表论文百余篇,获得多项省部级科技进步奖,被广大患者评选为“心中的医生”及“胡润中国好医生”
    专业特长:乳腺癌综合诊疗

    点评

    患者49岁女性,首诊为晚期乳腺癌,cT3N0M1,HER2阳性型,全身多发骨转移。结合美国NCCN 2019 V3乳腺癌指南和《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南(2019)》分析可知,患者在治疗过程中,存在以下关键环节:

    1. 一线治疗选择可考虑双靶向抗HER2治疗

    对于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗,H0648g、M77001、HERNATA、US Oncology和CHAT多项研究奠定了曲妥珠单抗一线标准治疗地位。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗都作用于HER2受体上,但具有不同的抗HER2作用机理,帕妥珠单抗与HER2结构域Ⅱ区结合并抑制配体依赖的信号传导,曲妥珠单抗与结构域Ⅳ区结合并抑制非配体依赖的细胞内信号传导,帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗联合治疗提供了更全面的HER2阻断。临床前研究显示:帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合应用,互补作用机制产生增强的抗肿瘤效果,且在异种移植模型中导致肿瘤消退。临床研究进一步证实了两药的联合作用,在晚期HER2阳性一线治疗的CLEOPATRA研究中,与单靶向相比双靶向联合化疗显著延长PFS和OS,已经成为国际上HER2+晚期乳腺癌一线标准治疗。此外,在今年的ASCO大会上,进一步更新了CLEOPATRA研究最终的OS结果。结果显示,帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇对比曲妥珠单抗+紫杉醇仍具有显著的生存获益,中位OS分别为57.1个月和40.8个月(绝对差值16.3个月;HR 0.69;95%CI:0.58~0.82);两组的8年OS率分别达到37%和23%。此外,妥妥双靶方案用于中国HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的PUFFIN研究结果也在今年ASCO大会发布,在中国晚期HER2阳性患者中使用双靶同样可以带来很大的获益,对中国HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗具有重要的指导意义。

    这例患者为首诊晚期,合并多发骨转移,在一线治疗上选择PTH方案更具优势。目前患者已经接受7个周期治疗,观察到临床获益,影像学复查也可见肿瘤退缩。在患者管理过程中,应该鼓励和教育患者坚持使用双靶向抗HER2持续治疗。随着帕妥珠单抗曲妥珠单抗+化疗在中国获批晚期一线治疗适应证,而其新辅助、辅助治疗适应证又纳入医保范围,相信更多HER2阳性晚期乳腺癌患者能够从双靶方案治疗中获益。

    2. 一线双靶方案治疗进展后,应继续使用靶向抗HER2治疗。

    在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗上,EMILIA研究显示T-DM1对比拉帕替尼+卡培他滨显著延长OS 4个月,已经成为国际上HER2+MBC二线标准治疗。目前,NCCN指南中,对于HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗,推荐选用T-DM1作为标准方案。但目前T-DM1尚未在中国上市,可以考虑继续接受双靶含曲妥珠单抗方案继续全程抗HER2治疗,以争取最大获益。


    参考文献

    1. Swain SM, Baselga J, Kim SB, Ro J, Semiglazov V, Campone M, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 2015;372(8):724-34.

    2. End-of-study analysis from the phase III, randomized, double-blind, placebo (Pla)-controlled CLEOPATRA study of first-line (1L) pertuzumab (P), trastuzumab (H), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC). 2019 ASCO,abs1020.

    3. A phase III, randomized, double-blind, placebo (Pla)-controlled study of pertuzumab (P) + trastuzumab (H) + docetaxel (D) versus Pla + H+ D in previously untreated HER2-positive locally recurrent/metastatic breast cancer (LR/MBC) (PUFFIN). 2019 ASCO,abs1026.



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