太原同济医院中医肿瘤科
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    张智泓教授:肺癌PD-L1判读和检测的三四事

    发布时间:2019-09-14  来源:未知  作者:木木

    整理:肿瘤资讯
    来源:肿瘤资讯

    近年来,肿瘤免疫治疗取得了令人瞩目的成果,诸多临床试验已证实肿瘤免疫治疗可以改善肿瘤患者的预后,显著延长患者的生存期。与此同时,肿瘤免疫治疗相关生物标志物的检测承担着指导临床药物使用的“重要角色”,是实现肿瘤免疫“精准治疗”的“基石”。目前国外已经有四种PD-L1检测试剂盒获批,但是多种检测平台与抗体一致性如何,病理医师应该如何提高检测水平,规范判读,为临床精准医疗提供强力支撑,【肿瘤资讯】特邀江苏省人民医院病理科主任张智泓教授为大家细细解读。

                   
    张智泓
    教授 医学博士 主任医师 博士生导师

    江苏省人民医院病理科科主任
    江苏省抗癌协会第四届肿瘤病理专业委员会主任委员
    江苏省医学会第九届病理学会主任委员
    中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会常务委员
    中国病理学工作者委员会第四届副主任委员
    江苏省医学会胰腺病专业分会第1届委员会
    中国抗癌协会乳腺癌专业委员会病理学组委员
    中华医学会病理学分会第十一届委员会委员
    中华医学会病理学分会心血管疾病学组(筹)委员
    中华医学会病理学分会淋巴瘤学组(筹)委员
    中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会第一届心脏肿瘤病理学组委员
    中国女医师协会病理专家委员会副主任委员

    为什么要做PD-L1检测?

    张教授指出,免疫治疗是当前肿瘤治疗的的前沿和热点,目前已有多个PD-1/L1的免疫检查点抑制剂获批肺癌适应证,并且治疗时间不断前移,比如,默沙东的帕博利珠单抗(pembrolizumab,KEYTRUDA?,可瑞达)就已经在美国获批成为非小细胞肺癌的一线治疗方案。但是免疫治疗并非对所有的患者都有效,因此,通过分子标志物检测,寻找到适合的患者,是实现“精准”肿瘤免疫治疗的关键!

    另外,美国FDA批准帕博利珠单抗单药治疗需要进行PD-L1检测。这是因为,多项临床研究证实,无论是一线治疗(初治),还是二线治疗(经治),帕博利珠单抗均可有效延长非小细胞肺癌患者的总生存期,但根据PD-L1分层研究的结果,PD-L1高表达,则疗效更显著,更有可能获益。PD-L1的检测结果,对临床医师制定治疗方案,预估疗效非常重要。

    什么时候做PD-L1检测?

    张智泓教授指出,目前对于PD-L1检测时间点没有统一定论。但最新的美国权威NCCN指南推荐,在患者确诊时就应马上做一个PD-L1检测,适合的患者可及早接受免疫治疗,从而获得更多的生存获益。但综合看来,全球范围内对于PD-L1检测时机没有统一定论。

    如何提升PD-L1检测和判读的“精准性”?

    张智泓教授表示,PD-L1检测是病理所有免疫组化项目当中最繁杂的检测,因为检测抗体种类繁多,且部分抗体国内仍未上市,检测平台多样,不同检测平台检测结果可能不一致,技术人员水平良莠不齐。因此,需要对病理医师、技术人员进行系统培训,才能确保PD-L1检测的质量控制。对于PD-L1的精准检测和判读,以22C3为例,张教授认为需要做到以下四个方面:

    (一)分析前要求

    分析前,对于样本、试剂盒、设备都有较高的要求。

    对于样本的要求:样本使用中性缓冲福尔马林固定12-72h,在60℃或60℃以下用熔化的石蜡浸润,FFPE块切成仅4-5μm切片,在58±2℃下烘干1h,在FFPE切片后的6个月内染色。一般来说,5年以上的FFPE块可能已经丧失免疫反应,不适宜用来进行PD-L1检测。部分患者从外院拿来的空白切片标本虽然未满5年,但是由于保存等多方面因素,也有可能影响PD-L1检测结果。

    对于试剂盒和设备的要求,22C3试剂盒需要在2-8℃下储存,染色前试剂盒必须处于室温,DAB:底物缓冲液瓶体积标注为7.2ml,但实际体积为9ml。如果使用一整瓶(仪器死体积为1.8mL),需加入9滴DAB色原体。同时还要确保确保Dako Autostainer Link 48和PT Link仪器的定期检修。

    (二)样本量充足

    H&E和PD-L1染色的载玻片中要存在至少100个活的肿瘤细胞,在室温2-8°C(优选)或不超过25°C的暗处储存时,贴于载玻片上的组织样本应在六个月内进行染色。

    (三)适当质控

    对照是必须的,只有相应的对照,才能确保结果的可靠。PD-L1检测时需要对照细胞系(CCL)切片,内部阳性对照,内部阴性对照,也可选择扁桃体组织进行对照。任何对照样本中呈现出不应出现的染色,应将患者标本的分析结果视为无效。

    (四)肿瘤比例评分(TPS)

    肿瘤比例评分是指部分或完整膜染色(≥1+)的肿瘤细胞占样品中存在的所有肿瘤细胞(阴性和阳性)的百分比。

    屏幕快照 2018-11-14 下午4.45.06.png评分时应注意仔细检查肿瘤细胞136O1香港开奖结果(PD-L1染色和非染色)以计算分母,并且注意以下几点:

    • 只包括肿瘤细胞可视的和明确的膜染色

    • 部分或完整细胞膜染色评分(≥1+)

    • 染色的免疫细胞不参与评分

    • 细胞质染色的细胞不参与评分

    TPS判定了样本的PD-L1的表达量,在确保以上四点之后所作出的PD-L1检测的结果才是比较可靠的(图1)。

    评分标准.png

    图1. TPS评分标准

    对于PD-L1检测结果的精准判读,张智泓教授认为对于目前cut-off值定为50%,这也是一个非常合理的值,因为可重复性、可信度都很好,客观性更强。不同病理医生进行判读,可能结果有差异,即使同一位病理医师进行判读,不同时间也有可能出现不同的判读结果。但是在一定范围内,具有比较好的可重复性,这是非常重要的,不至于因为可重复性差,出现影响结果的判读。

    规范的PD-L1检测报告应包括哪些内容?

    张智泓教授指出,规范的PD-L1检测报告应该包括以下几部分内容:

    1. 定性结果:PD-L1结果是阴性还是阳性;

    2. 定量结果:肿瘤比例分数(TPS),即PD-L1阳性细胞占肿瘤细胞比例;

    3. 检测平台与检测抗体。

    只有规范的病理报告才能为临床医师提供好的治疗依据。临床医师根据病理医师提供的定性、定量检测结果,决定具体的治疗方案。比如,PD-L1表达≥50%,可选择帕博利珠单抗单药治疗;PD-L1表达在1%-49%之间,可选择帕博利珠单抗单药或者联合化疗治疗;PD-L1表达<1%,可选择帕博利珠单抗联合化疗治疗。而检测平台与检测抗体则是提示本次PD-L1检测的质量控制,告知临床医师检测的可靠性。例如检测使用Dako平台和搭配22C3抗体,这样的“组合”的可靠性已经在相关实验中得到检验,则检测结果更值得信赖。毕竟病理医师给出的最终检测结果,将影响临床医师制定具体的治疗计划。




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