太原同济医院中医肿瘤科
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    朱正飞教授:免疫治疗时代放疗不可或缺

    发布时间:2019-12-01  来源:未知  作者:木木

    整理:肿瘤资讯
    来源:肿瘤资讯

    近期,【肿瘤资讯】有幸采访到复旦大学附属肿瘤医院的朱正飞教授,就Ⅲ期不可切除NSCLC(非小细胞肺癌)的治疗发展变迁和免疫治疗时代放疗的应用进行专访。

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    朱正飞
    博士,主任医师,硕士生导师

    中国临床肿瘤学会(CSCO)青年委员会 常委
    中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专委会委员
    中国抗癌协会肺癌专业委员会放疗学组委员
    中国抗癌协会肺癌专业委员会青委
    上海市医学会放射治疗专业委员会青委
    国际肺癌研究协会(IASLC)会员
    入选上海市浦江人才计划,以项目负责人身份承担国家自然科学基金(面上项目)2项
    教育部留学回国人员科研启动基金,
    上海市自然基金,上海市卫计委课题(面上项目)各1项
    2012.3至2014.3在美国MD Anderson肿瘤中心以访问学者身份进修学习两年

    Ⅲ期不可切除NSCLC治疗发展回顾

    朱正飞教授:在谈论Ⅲ期不可切除NSCLC的治疗现状前,我们需要回顾下其治疗发展史。半个世纪之前,单纯的放疗是Ⅲ期不可切除NSCLC比较早的治疗方法。20世纪70年代所进行的RTOG 7310研究,其试验设计只是在单纯的放射治疗的基础上,比较不同放射治疗剂量的疗效差异,尽管是单纯放疗,但部分患者也获得了5年的生存时间,即部分患者是潜在可治愈的。随着化疗药物的应用,我们开始放化联合治疗,包括序贯和同步放化疗。同步放化疗的毒副反应相比于序贯放化疗有所增大,但如果患者一般状况较好,能够耐受同步放化疗,可以首选同步放化疗,因为对比序贯放化疗,同步放化疗所获得的PFS和OS都有明显的提高。

    半个世纪以来,Ⅲ期不可切除的患者,其疗效有了一定的提高。RTOG 7301研究采用常规分割放射治疗,患者的中位OS只有10个月左右。2010年以后,随着新的放疗技术的应用,同步放化疗患者的中位OS能够达到25个月以上,这主要是基于两项大型随机对照临床研究的结果,一项是RTOG 0617研究,患者的中位OS达到28.7个月,另一项是比较EP方案和培美曲塞顺铂方案的PROCLAIM研究研究,培美曲塞顺铂组的中位OS达到26.8个月。在这个时间节点上,放射治疗与化疗的联合是可以使部分患者得到治愈,放化疗的联合治疗是非常强有力的治疗。当然,在整个治疗的探索过程中,还有一些小插曲,在Ⅲ期患者的治疗中,是否可以放弃放疗而单纯采用化疗。1994年JCO杂志上发表的一项在日本开展的前瞻性随机对照临床研究,将局部晚期患者分为两组,一组采用单纯化疗,另一组在化疗基础上联合放疗。生存分析显示,从随机到1年的时间节点,两组的生存曲线基本重叠,但在1年以后,两组患者的生存曲线是明显分开的,这就告诉我们,放射治疗可以使更多患者获得长期生存,甚至实现潜在治愈。

    随着免疫治疗时代的到来,我们开始讨论是否可以去化疗或去放疗,尤其是放疗,但在此之前,我们需要去了解免疫治疗与放疗联合的基础和机制。事实上,放射治疗本身可以导致肿瘤细胞免疫微环境发生改变,这方面进行了很多的研究,如上海市肺科医院周彩存教授团队发表在JCO杂志的研究显示,不同的非小细胞肺癌细胞系,在放疗之后,肿瘤细胞的PD-L1表达水平会增高。而当前PD-L1的表达是影响PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂总体疗效非常好的生物标记物,放射治疗可能改变其表达水平。在今年的ASCO大会上有一个转化性研究的报道,对比新辅助放化疗或新辅助化疗后的组织标本,超过20例患者接受了新辅助同步放化疗,另外一组有18例患者接受了单纯化疗。结果显示,放化联合治疗组的中位PD-L1表达水平从1%提高到49%,而单纯化疗组患者仅从1%提高到7.5%,提示了放射治疗可以使部分患者的免疫微环境发生改变,可能使得免疫治疗疗效更好。研究同时分析了治疗前后CD8+T细胞的浸润,结果显示,放化疗联合组相比于单纯化疗患者,CD8+T细胞的浸润丰度明显提高。

    总体而言,对于Ⅲ期非小细胞肺癌患者,放化疗是标准治疗策略,且放化疗之后,可以使得肿瘤微环境更优,接受免疫治疗的疗效更好。因此,即使今天我们步入免疫治疗时代,放疗仍然是Ⅲ期不可手术NSCLC患者必不可少的重要治疗手段。

    放射治疗技术的进步带来放疗疗效的提高和毒副反应的降低

    朱正飞教授:半个世纪以来,Ⅲ期不可切除NSCLC患者的总生存从10个月提高到25个月,这当中除了放化疗联合之外,也包括放疗技术的进步,尤其是从过去的两维时代到调强放疗的三维时代,再到目前采用的以四维CT为基础的四维时代,对患者的呼吸运动等信息都进行了考量。从美国的NTCP数据库中可以看到,三维放疗相比于两维放疗,可以使得患者的总生存得到显著提高。在NTCP数据库中也看到,三维时代调强技术以及四维CT技术,相比于过去单纯的三维技术,患者的总生存也有提高。从历史上看,放射治疗剂量的提高,并没有给患者带来生存的获益,反而放射技术的提高给患者带来生存获益,个人觉得是因为患者的正常组织得到保护治疗,治疗的毒副反应得到减轻。

    到了免疫治疗时代,放疗需要关注的话题包括:第一,放疗本身的毒性反应与疗效需要均衡。第二,放疗毒性反应的减少实际上是正常组织受到照射的范围变小。免疫治疗对淋巴细胞的依赖性对较强,免疫治疗起效也是依赖淋巴组织和淋巴细胞去递呈抗原细胞。因此,放射治疗技术的提高,可以使正常组织的照射范围减小,减小正常组织中对放射敏感的淋巴细胞的照射。

    当然,前面的数据都是基于光子,后续更新的放疗技术是采用质子或重离子。质子和重离子对于正常组织的保护可能会更好,尤其是低剂量区,也就是说在放射治疗的靶区以外的剂量几乎立刻跌落为零,因此对淋巴细胞的损伤会更少。因此在免疫治疗时代,质子和重离子有更大的用武之地。虽然在非鳞治疗时代,2018年JCO杂志上发布的研究显示,质子相比于光子,并没有明显的疗效提高,但到了免疫治疗时代,采用重离子治疗可能不一样,除了射线本身对肿瘤细胞的杀伤作用,还可能导致肿瘤免疫微环境发生改变。从2017年开始,日本已经有很多中心进行来质子、重离子的研究,结果发现采用质子照射肿瘤细胞后,会产生免疫微环境的改变,更倾向于激活患者的肿瘤免疫微环境。因此,放射治疗技术的进步,在免疫治疗时代之前很重要,在免疫治疗时代到来之后,同样很重要。

    PACIFIC研究3年OS率57%,5年生存率更加值得期待

    朱正飞教授:PACIFIC研究大家非常熟悉,称之为“太平洋海啸”,在1年时间里,两次在《新英格兰医学杂志》发表。对于一个潜在可治愈的瘤种,我个人其实并不特别看重PFS结果,在免疫治疗时代,PFS和OS获益的相关性并不是很强。我们需要注意的是PACIFIC研究总体OS的显著改善,对照组的中位OS是28.7个月,Durvalumab(简称“I”药)巩固治疗组中位OS目前仍然未达到,在今年的ASCO会议上报告了3年的总生存率为57%,而对照组为43.5%。我个人预测的Durvalumab巩固治疗组5年OS率可能超过50%。原因有几点:第一是免疫治疗的拖尾效应,在IV期NSCLC的治疗上,我们已经看到部分患者的长期获益。PACIFC研究中3年57%的总生存率,如果患者不会因为其它原因导致死亡,可能获益会非常持久。第二,从IV期非小细胞肺癌接受免疫治疗的复发模式来看,很多患者会出现寡进展。2018年JTO杂志上的一项研究探索了20多例晚期非小细胞肺癌采用单纯免疫治疗,包括免疫单药和免疫联合治疗后,超过60%的患者出现孤立性临床进展,还有30%几的患者出现了两个病灶进展,仅有3例患者出现三个或以上病灶进展。寡进展患者的处理相比于多发性进展的患者,处理上更为方便,可以考虑局部治疗。因此,我个人感觉,Ⅲ期NSCLC患者接受免疫治疗后可以出现很长的生存拖尾效应,PACIFIC研究中免疫巩固治疗组的5年生存率可能超过50%,我们也非常期待Ⅲ期NSCLC真正成为一个可治愈的肿瘤。






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