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    柳暗花明:Is expectation on MET be MET?

    发布时间:2020-03-14  来源:未知  作者:木木

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    来源:肿瘤资讯

    MET基因的异常改变与肿瘤增殖、迁移以及血管生成密切相关,同时,它也是其他驱动基因突变TKI治疗后获得性耐药的机制之一。非小细胞肺癌(NSCLC)为我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,常见的驱动基因有EGFR、ALK、ROS1等。继以上常见的驱动基因之后,MET可能是NSCLC下一个最值得期待的成药靶点。近年来,MET抑制剂的研究层出不穷,但目前还没有靶向药物正式获批。Savolitinib、Tepotinib和Capmatinib是目前研究数据相对较多的3个药物。这三种MET-TKI中,谁能最快“突破重围”?

    数往知来,尽数盘点NSCLC常见靶向药物的国内获批情况

    国家癌症中心发布的《中国恶性肿瘤流行情况分析报告》显示,肺癌位居我国恶性肿瘤发病率和死亡率之首。NSCLC约占所有肺癌的80%,其常见的驱动基因为EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600以及NTRK等[1],也是目前靶向治疗最具成效的驱动基因。EGFR突变是亚裔肺腺癌患者中最常见的驱动基因,我国NSCLC患者EGFR突变率为45.9%[2]。针对EGFR突变阳性晚期NSCLC患者,目前有包括第一代(吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼)、第二代(阿法替尼和达可替尼)以及第三代EGFR-TKI(奥希替尼)在内的共计6个药物在国内获批上市。我国ALK融合基因阳性晚期NSCLC的发生率为4.2%[2],目前国内获批的药物有第一代ALK抑制剂克唑替尼和第二代阿来替尼以及塞瑞替尼。我国ROS1融合基因在NSCLC中发生率为0.8%[2]。基于PROFILE 1001和OO1201两项临床研究结果,克唑替尼获批用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的一线治疗。此外,针对ROS1靶点的TKI还包括塞瑞替尼、Brigatinib、Lorlatinib等,但在国内均未获批。继上述靶向药物之后,目前药物研究开发进展最快的靶点为MET,MET抑制剂也是目前最受期待、有望最快获批的下一类靶向药。

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    图1.NSCLC基因突变比例及药物上市年份,MET抑制剂将是下一类获批的靶向药物[3]

    MET通路异常可贯穿NSCLC的发生和发展,亦可见于多种肿瘤

    MET是一种肝细胞生长因子(HGF)酪氨酸激酶受体,作为多类肿瘤潜在的治疗靶点被研究人员所关注。MET原癌基因位于人类7号染色体长臂(7q21-31)。作为一种跨膜酪氨酸激酶受体,MET与配体HGF结合后发生c-MET二聚化并引起细胞内多种酪氨酸残基的磷酸化,进而激活一系列下游信号通路,包括RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT等,进而发挥其促进细胞增殖、生长、迁移及血管生成的效应[4]。MET基因本身的异常会引发肿瘤,具有十分重要的临床价值。

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    图2.MET蛋白结构(A)和HGF/MET信号通路(B)[4]

    MET通路异常的机制多种多样,主要包括基因突变、扩增、重排和过表达。

    MET过表达在NSCLC中最常见,可见于25%~75%的患者[5]。作为NSCLC的原发驱动基因,MET高水平扩增与MET14外显子突变都可导致NSCLC形成。

    在NSCLC患者中,MET14外显子突变率为3%左右[6],最常见于肺肉瘤样癌,据报道其发生率多达32%[7]。MET14外显子跳跃突变(METex14 skipping)是MET突变的主要类型,也是导致MET通路持续激活的主要原因。MET14外显子编码区域包含Y1003和c-CblE3泛素连接酶结合位点,当发生MET14外显子跳跃突变时,Y1003和c-Cbl的结合位点缺失,导致受体泛素化降低,MET蛋白质降解,使MET持续激活,并作为原发致癌驱动基因。在其他驱动基因阴性的东亚肺腺癌患者中,MET14外显子跳跃突变的发生率为37.8%[8]

    此外,对于初治NSCLC患者,MET扩增发生率为1%~5%[6],而MET扩增还是EGFR突变阳性晚期NSCLC靶向治疗后耐药的重要原因。MET扩增通过激活EGFR非依赖性ErbB3磷酸化和激活PI3K /AKT通路下游引起EGFR-TKI耐药,从而在EGFR-TKI存在的情况下提供旁路耐药机制。同时,MET还可以通过ErbB3激活PI3K/Akt信号。在具有MET扩增的EGFRm NSCLC中,EGFR-TKI仍然可以抑制EGFR磷酸化,但不能抑制ErbB3磷酸化,从而导致通过ErbB3以EGFR非依赖性方式持续激活PI3K/Akt信号传导。对于使用第一/二代EGFR-TKI获得性耐药的NSCLC患者,MET扩增发生率为4%~20%[5]。FLUARA研究显示,标准治疗组患者使用吉非替尼/厄洛替尼治疗后最常见的获得性耐药机制是EGFR T790M突变(47%),其次为MET扩增(4%)。而一线奥希替尼治疗进展或中断治疗的患者,未发现获得性T790M突变,其最常见的获得性耐药机制是MET扩增(15%)[9]。而二线奥希替尼治疗,AURA3研究显示获得性MET扩增的发生率为19%[10]

    一方面,MET基因可以作为肺癌驱动基因,与肺癌的发生、发展密切相关。另一方面,MET基因异常改变可以作为其他驱动基因TKI治疗后获得性耐药的重要机制之一。因此,伴随着相关研究的不断深入,更预示着MET基因可能是NSCLC下一个重要的潜在治疗靶点。

    MET-TKI研究进展迅速,谁能最快“突破重围”?

    MET抑制剂主要可分为小分子TKI、HGF单抗以及c-MET单抗3类。在NSCLC领域,MET-TKI的进展最为迅速,无论是与EGFR-TKI的联合或是单药治疗,无论在后线或是一线治疗,均有喜人的结果,而HGF单抗和c-MET单抗尽管曾开展多项临床试验,但大多由于疗效、安全性等各种原因中止,研发应用前景整体不佳。

    在MET-TKI中,Capmatinib、Savolitinib和Tepotinib这3个药物在EGFR-TKI耐药后MET扩增患者和MET14外显子跳跃突变患者中均进行了探索,多项研究初步数据已经公布,是目前患者人群定位准确及全面、研究数据相对更多的3个药物。

    Capmatinib(INC280)是一种口服的高选择性小分子MET抑制剂,最初由Incyte发现,诺华在2009年获得它的研发和推广许可。2020年2月11日,诺华宣布,美国FDA已接受Capmatinib的新药申请(NDA),以治疗携带METex14跳跃突变的晚期NSCLC患者。FDA同时授予该申请优先审评资格。FDA授予的这一优先审评资格基于一项Ⅱ期GEOMETRY mono-1研究,该研究纳入了97例METex14跳跃突变NSCLC患者,给予Capmatinib 400mg,bid治疗。研究显示,一线患者的ORR达67.9%,经治患者的ORR达40.6%;一线患者的中位DOR为11.14个月,经治患者达9.72个月[11]

    Savolitinib是一种口服、强效和高选择性的MET-TKI,由和记黄埔自主研发。Savolitinib的Ⅱ期注册临床研究(NCT02897479)[12]显示,在治疗化疗失败或不适合化疗的、MET14外显子跳跃突变阳性、EGFR/ALK/ROS-1阴性且既往未接受过MET抑制剂治疗的肺肉瘤样癌或其他NSCLC患者中,总体ORR达52.8%,DCR高达94.4%。除了联合吉非替尼,另一项TATTON研究[13]也显示,其联合奥希替尼在MET扩增的EGFR突变阳性NSCLC患者中显示出可接受的安全性和较好的抗肿瘤活性。近日《柳叶刀肿瘤学》(The Lancet Oncology)公布了这项开放标签、多中心、Ⅰb期临床研究B和D队列最新的中期分析结果。B队列由三组患者组成:先前接受过第三代EGFR-TKI治疗的患者(B1)、先前未接受过第三代EGFR-TKI治疗且T790M突变阴性的患者(B2)、先前未接受过第三代EGFR-TKI治疗且T790M突变阳性的患者(B3)。B队列患者每日口服80mg奥希替尼和600mg Savolitinib,2018年3月12日方案修订后,体重不超过55kg的患者接受Savolitinib 300mg。D队列患者为既往未接受过第三代EGFR-TKI治疗且T790M突变阴性的患者,接受每日口服80mg奥希替尼和300mg  Savolitinib。其中B2、B3和D队列的中位PFS分别为9个月、11个月和9.1个月。MET扩增可致EGFR-TKI耐药,但此时EGFR通路仍然活跃,若要克服耐药,可在原有EGFR-TKI的基础上联合MET抑制剂。TATTON研究结果表明,对于MET扩增的EGFR-TKI耐药患者,奥希替尼联合Savolitinib是一种可行的治疗选择。

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    图3.TATTON研究设计

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    图4.自基线的靶病灶大小最佳百分比变化瀑布图

    Tepotinib是一种高选择性MET抑制剂。2018年ESMO会议报道了一项Ⅱ期临床研究[14],对于伴MET过表达或MET扩增的EGFR突变阳性NSCLC复发患者,Tepotinib联合吉非替尼治疗,与化疗相比两组PFS分别为4.9个月和4.4个月,但是亚组分析显示,对于MET过表达(IHC 3+)患者,联合治疗组的中位PFS显著高于化疗组(8.3个月 vs 4.4个月)。2019年ASCO会议报道了Tepotinib用于METex14跳跃突变NSCLC的Ⅱ期VISION研究[13、15],结果显示,液体活检或组织活检检测出METex14跳跃突变的NSCLC患者,使用Tepotinib跨线治疗的ORR分别为50.0%和45.1%。

    单纯就上市速度而言,Capmatinib治疗携带MET14外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者已被FDA授予突破性疗法的优先审评资格,预计在美国上市最快;而Savolitinib在国内的Ⅱ期注册临床研究(NCT02897479)初期数据令人惊艳,有望率先在国内上市。

    总体而言,和EGFR-TKI相比,MET抑制剂的开发至少慢了10年,但是随着临床研究的积极推进,MET已经成为越来越被期待的成药靶点之一。MET抑制剂的相关临床研究百花齐放,但是截止到目前,MET阳性NSCLC仍然没有靶向药物正式获批。未来谁将最快“突破重围”,成为首个正式获批的MET抑制剂?让我们拭目以待!

    下期,小编将为您详细盘点NSCLC的MET抑制剂开发简史,敬请期待!


    参考文献

    [1]     National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Non-Small Cell Lung Cancer(Version 3.2020)

    [2]     Liu SY, Gou LY, Li AN, et al. The Unique Characteristics of MET Exon 14 Mutation in Chinese Patients with NSCLC. J Thorac Oncol. 2016 Sep;11(9):1503-10. doi: 10.1016/j.jtho.2016.05.016.

    [3]      王一树. 首个MET抑制剂获FDA突破性药物审评. https://mp.weixin.qq.com/s/FuMrwwWPVIEhjMCBJiHHMA

    [4]     Wang Q, Yang S, Wang K, et al. MET inhibitors for targeted therapy of EGFR TKI-resistant lung cancer. J Hematol Oncol. 2019 Jun 21;12(1):63. doi: 10.1186/s13045-019-0759-9.

    [5]     Pasquini G, Giaccone G. C-MET inhibitors for advanced non-small cell lung cancer. Expert Opin Investig Drugs. 2018 Apr;27(4):363-375. doi: 10.1080/13543784.2018.1462336.

    [6]      Guo Y, Cao R, Zhang X, et al. Recent Progress in Rare Oncogenic Drivers and Targeted Therapy For Non-Small Cell Lung Cancer. Onco Targets Ther. 2019 Nov 28;12:10343-10360. doi: 10.2147/OTT.S230309.

    [7]     Baldovini C, Rossi G, Ciarrocchi A. Approaches to Tumor Classification in Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma. Lung Cancer (Auckl). 2019 Dec 5;10:131-149. doi: 10.2147/LCTT.S186779.

    [8]     Lee GD, Lee SE, Oh DY. MET Exon 14 Skipping Mutations in Lung. J Thorac Oncol. 2017 Aug;12(8):1233-1246. doi: 10.1016/j.jtho.2017.04.031. Adenocarcinoma: Clinicopathologic Implications and Prognostic Values.

    [9]      Ramalingam SS, et al 2018 ESMO Abstract LBA50.

    [10]   Papadimitrakopoulou V, et al. 2018 ESMO Abstract LBA51.

    [11]   https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-met-inhibitor-capmatinib-inc280-first-potential-treatment-metex14-mutated-advanced-non-small-cell-lung-cancer-granted-priority-fda-review

    [12]   沃利替尼治疗MET外显子14跳变非小细胞肺癌患者的II期研究:初步疗效和安全性结果。摘要5707,2019 CSCO。

    [13]    Sequist LV, Han JY, Ahn MJ, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 2020 Feb 3. pii: S1470-2045(19)30785-5. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30785-5.

    [14]    Y. Cheng et al. PHASE 2 STUDY OF TEPOTINIB+ GEFITINIB IN MET-POSITIVE/ EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR-MUTANT NSCLC. Presented at ESMO Congress 2018.

    [15]    Paik P, et al. J Clin Oncol 2019;37: (suppl; abstr 9005).


    责任编辑:MJ     
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