太原同济医院中医肿瘤科
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    赫赫有声,共赢未莱:HER2阳性早期乳腺癌的治疗

    发布时间:2020-03-15  来源:未知  作者:木木

    整理:肿瘤资讯
    来源:肿瘤资讯

    2020年3月5日,“赫赫有声——HER2云间谈”会议顺利召开。会议邀请到国内知名乳腺肿瘤专家广东省人民医院王坤教授、中国医科大学附属第一医院陈波教授、解放军总医院第五医学中心张少华教授、广东省人民医院杨辞秋医生、陆军军医大学第一附属医院唐鹏教授以及湖南省肿瘤医院李晶教授一同带来精彩主题。

    HER2阳性早期乳腺癌系统治疗的“两次升阶”

    会议开始,中国医科大学附属第一医院的陈波教授为大家分析了HER2阳性早期乳腺癌系统治疗的策略。我们知道,乳腺癌发病率居中国女性癌症发病率首位,严重威胁中国女性健康,早期乳腺癌的治疗目标是治愈,如果早期乳腺癌未能尽早接受有效治疗,则会进展为转移性乳腺癌。转移性乳腺癌难以治愈,因此对于早期乳腺癌患者,应尽早采用有效、系统的治疗方案,为患者提供治愈机会。随着临床研究的不断进展,临床上对HER2阳性早期乳腺癌的系统治疗经历了两次升阶。

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    图1 HER2阳性早期乳腺癌临床治疗决策

    第一次升阶:PH双靶辅助治疗。对于HER2阳性早期乳腺癌的治疗,曲妥珠单抗的问世显著改变了这部分患者的预后,不过临床上仍有少部分HER2阳性乳腺癌患者最终出现复发,如何改善这部分患者的治疗效果成为临床上值得深思的问题。APHINITY研究是一项评估在曲妥珠单抗+化疗的基础上加入帕妥珠单抗辅助治疗获益的Ⅲ期研究,研究的主要终点为IDFS。根据APHINITY研究公布的结果,曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗辅助治疗HER2阳性乳腺癌6年无病生存超过90%,提升了早期治愈的希望。最新公布74.1个月的随访结果显示,双靶辅助治疗组IDFS绝对获益达到2.8%,复发风险进一步降低达到24%。中国亚组患者的有效性分析结果和全球意向性治疗结果一致,并且由于中国亚组富集了更多的高复发风险患者,患者获益更加显著,复发风险下降达45%-51%。目前国内外各大指南与共识已明确将曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的联合方案作为符合要求的高复发风险患者的标准方案。

    第二次升级:T-DM1强化辅助治疗。新辅助治疗不仅可实现降期保乳的手术目标、还可以提供药敏信息指导辅助方案精准升阶,改善预后。而即使有了PH双靶,乳腺癌患者抗HER2新辅助治疗后,仍有30%-60%的患者被评估为有残存病灶。这部分非病理学完全缓解(non-pCR)患者的复发风险要比病理学完全缓解(pCR)患者高很多。因此,如何通过强化辅助治疗的方案帮助新辅助治疗后non-pCR的患者实现治愈目标成为临床研究的热点。KATHERINE研究是目前唯一一项针对抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌患者强化辅助治疗显示出生存获益的Ⅲ期研究。根据KATHERINE研究的最新结果,与曲妥珠单抗相比,使用T-DM1(恩美曲妥珠单抗,赫赛莱?)进行强化辅助治疗,患者复发或死亡风险相对下降50%,T-DM1治疗组的无浸润性疾病生存(iDFS)率较对照组绝对差异达到11.3%。无论激素受体状态、淋巴结状态、采用何种新辅助抗HER2方案,T-DM1各亚组iDFS均显示获益。基于KATHERINE研究的结果,T-DM1是目前抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌患者强化辅助治疗的标准治疗方案。而在未来,以新辅助后是否实现pCR为决策点的系统治疗将成为HER2阳性早期乳腺癌实现治愈目标的最佳系统治疗策略。

    精准高效杀伤,但研发难度极高的ADC药物

    随后,来自解放军总医院第五医学中心的张少华教授为大家分析了抗体药物偶联物T-DM1的作用机制。抗体药物偶联物(ADC)的结构包括抗体、稳定的连接体以及强效的毒素小分子。ADC在人体内的作用过程主要分为六个步骤,依次为:ADC释放到血液中;ADC的mAb部分与肿瘤抗原结合;ADC抗原复合物通过受体介导的内吞作用进入细胞;部分ADCs在早期胞内体中与FcRn受体结合并被运出细胞;溶酶体与晚期胞内体融合,释放活性细胞毒素;细胞毒素干扰关键的细胞机制导致细胞凋亡。整个过程看起来简单,但实际研发起来难度极高,直到2013年,FDA才批准首个ADC药物T-DM1用于乳腺癌的治疗。近日T-DM1也在国内获批,用于HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗后non-pCR患者的术后强化辅助治疗,中国的早期乳腺癌患者将拥有更好的治愈希望。

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    图2 ADC药物作用机制

    作为目前在HER2阳性乳腺癌的治疗中首个获批的ADC药物,T-DM1结构中抗体部分选择的是经典的乳腺癌抗HER2药物曲妥珠单抗、连接体为硫醚连接体、毒素小分子选择的是微管蛋白抑制药物DM1(美坦辛衍生物)。在T-DM1中,每个曲妥珠单抗结合平均3.5个DM1分子。其具体的作用机制包括两步:①T-DM1在与HER2阳性的肿瘤细胞结合后,通过曲妥珠单抗引发ADCC效应杀灭肿瘤细胞,阻断肿瘤增殖信号。②T-DM1通过细胞的内吞作用在溶酶体的降解下释放出DM1抑制肿瘤细胞的微管聚合,引起肿瘤细胞的凋亡。需要强调的是,T-DM1具有靶向药和毒素小分子的双重作用机制,但却能发挥出1+1>2的疗效。与曲妥珠单抗相比,T-DM1不仅可发挥曲妥珠单抗作用,还可靶向发挥DM1抗微管作用,更加高效;与曲妥珠单抗+化疗相比,T-DM1中曲妥珠单抗与高效强效抗微管药物DM1之间存在稳定的硫醚连接体,可降低化疗毒性。

    新辅助治疗后non-pCR患者的实战病例

    来自广东省人民医院王坤教授团队的杨辞秋医生为大家分享了一例T-DM1运用于早期乳腺癌的病例。这例患者为37岁的绝经前女性,2018年8月病理结果为乳腺浸润性癌,临床分期为cT3N1M0(φ=5.3cm),分子分型为Luminal B(HER-2阳性)型。考虑到患者满足CSCO乳腺癌诊疗指南中新辅助治疗的适应证,因此临床上给予了这例患者TCbH方案(多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗)6个周期的新辅助治疗。术前评估提示腋窝淋巴结CR,乳房肿块缩小约70%。因此,患者接受了左乳NSM+假体植入术+前哨淋巴结活检术+腋窝清扫术,但术后病理结果提示仍有残存病灶,肿瘤最大径约2.0 cm,可见脉管癌栓,前哨淋巴结、腋窝淋巴结可见癌转移。

    对于这例接受新辅助治疗后并没有达到2O17年香港最快开奖现场直播pCR的患者,其术后的辅助治疗方案该如何设计呢?根据KATHERINE研究的结果,无论激素受体状态、淋巴结状态、采用何种新辅助抗HER2方案,使用T-DM1对新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者进行强化辅助治疗,均能为患者带来显著的iDFS获益,并且能够使患者复发或死亡的风险相对下降50%。因此,对于这例患者,在药物可及的情况下,应推荐首选T-DM1进行强化辅助治疗。目前患者已经完成一年的T-DM1输注。可喜的是,截至目前为止,患者影像学复查结果未见任何异常,也未有感到任何不适。在治疗过程中,未出现任何肝功能、心脏功能等相关的副作用。目前该例患者仍在定期接受复查。

    临床上,符合需求的高危HER2阳性患者都应接受新辅助治疗。在接受新辅助治疗后,无论是否达到pCR,这些高危患者都具有复发风险。对于新辅助治疗后仍存在残存病灶的患者,都应接受14个周期的T-DM1治疗。随着T-DM1在国内获批,相信更多HER2阳性早期乳腺癌患者能够从强化辅助治疗方案中获益。


    责任编辑:肿瘤资讯-Nathan
    排版编辑:肿瘤资讯-Casso





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