太原同济医院中医肿瘤科
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    有诺有节——化放疗与IO强强联合,为晚期肺鳞癌

    发布时间:2020-05-21  来源:未知  作者:木木

    病例分享:青岛市市立医院 徐菲 医师
    点评专家:青岛市市立医院 袁胜利 教授

    近年来肺癌的治疗发展迅速,靶向治疗、免疫治疗等多种治疗手段的应用为患者带来了更好的生存获益。除了靶向、免疫药物的快速发展之外,化疗药物同样在进步,通过对剂型的调整,制造工艺的提升,治疗模式的优化,化疗药物在保证疗效的同时,也更好地减少了不良反应的发生。本期来自青岛市市立医院的案例分享,患者一线接受口服长春瑞滨+铂类+免疫治疗,同时给予局部放疗,取得非常好的临床获益。

    案例介绍

                   
    徐菲 医师

    青岛市市立医院肿瘤二科医师
    2010-2017在浙江大学医学院就读硕士博士
    以第一作者及并列第一作者发表SCI3篇及核心期刊1篇
    山东省研究型医院协会肺肿瘤学组委员

    患者基本情况

    患者男性,66岁,离退休人员,既往有“糖尿病”病史16年,“冠心病”病史7年,2012年行“冠脉支架植入术”,2018年行“冠脉搭桥术”,术后一直口服阿司匹林。患者有吸烟史50年,20支/天,未戒烟,家族中无肿瘤相关病史。

    2019年4月,患者因“咳嗽、咳痰伴右下肢疼痛1月”就诊,PS=1分。查胸部CT(2019年4月1日,图1)示:1.左肺占位病变(大小约64*56mm),疑似肺癌并纵隔淋巴结转移,建议支气管镜检查。2.双肺上叶肺气肿。2019年4月2日气管镜活检病理示:左上叶中分化鳞状细胞癌。左上叶灌洗涂片可见少量恶性肿瘤细胞。

    后续完善骨扫描(2019年4月15日)提示右侧股骨转移。颅脑MRI(2019年4月16日)未见脑转移。基因检测(2019年4月17日)提示EGFR基因扩增、TP53基因突变。PD-L1对比表达检测:阳性(免疫组化)TC%≥1%。

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    图1.患者初诊时影像资料(2019年4月1日)

    临床诊断

    1.左上肺中分化鳞癌(cT3N2M1b ⅣA期) 右股骨转移(寡转移)

    2.冠状动脉粥样硬化性心脏病

    心功能Ⅱ级(NYHA分级)

    冠状动脉支架植入术后

    冠状动脉搭桥术后

    3.Ⅱ型糖尿病

    治疗经过

    患者入院时右下肢疼痛明显,于2019年4月22日开始行右侧股骨转移瘤普通放疗,(上界股骨颈水平,下界肿瘤下界下5cm,侧界骨皮质外1cm)DT:5000cGy/25f/5w,末次放疗2019年5月29日。于5月25日、6月15日行2周期NP方案化疗:口服长春瑞滨[90mg(60mg/m2)d1,d8,q3w]+顺铂(55mg,qw)。6月20日始行胸部姑息性放疗,     DT: pGTV3000 cGy/10f/2w ;pGTVnd 3000 cGy/10f/2w末次放疗2019年7月3日。7月10日复查CT,疗效评价为部分缓解(PR,图2)。

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    图2.肺部病灶同步姑息性化放疗期间影像学资料

    后续患者于2019年7月19日、8月9日、9月2日、9月23日、10月14日行第3-7周期NP方案化疗:口服长春瑞滨,90mg,d1,d8,q3w+卡铂600mg,d5,q3w。同期2019年7月17日(胸部放疗结束1周后)、8月8日、8月29日、9月20日、10月11日行5周期信迪利单抗200mg,d1,q3w免疫治疗。

    患者治疗期间诉胸闷憋气较前加重,无发热,6周期治疗后,复查胸部增强CT(图3)示:左肺下叶实变影,肿瘤进展?肿瘤叶内浸润?放射性肺炎?假性进展?淋巴细胞浸润?2019年11月5日支气管镜活检,病理示:(左上叶)TBLB粘膜组织慢性炎。故考虑放射性肺炎可能大。

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    图3.化疗6周期后影像学资料

    患者后续于2019年11月12日、12月3日行第6、7周期信迪利单抗200mg免疫治疗,2019年11月14日行第8周期NP方案化疗。2019年1月1日,患者因“上腹不适2周,突发上腹痛14小时”就诊,行全腹CT提示消化道穿孔,给予对症支持治疗,抗肿瘤治疗暂停。截至2020年3月1日,患者病情稳定,一线治疗无进展生存时间(PFS)超过11个月。

    专家点评

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    袁胜利 教授 主任医师 硕士研究生导师

    青岛市市立医院放射治疗科、肿瘤二科,西院区肿瘤科学科负责人
    青岛市市立医院住院医师规范化培训放射肿瘤科基地主任
    青岛大学肿瘤学教研室副主任
    美国Virginia Commonwealth University Health System访问学者
    山东省放射治疗专业委员会委员
    山东省医师协会乳腺癌甲状腺癌分会委员
    山东生物医学工程专业委员会委员
    青岛市抗癌协会理事
    青岛市医学会内分泌治疗委员会主任委员
    青岛市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
    青岛市抗癌协会靶向治疗专业委员会副主任委员
    青岛市胃癌大肠癌专业委员会委员

    本案例中,患者初诊为左上肺中分化鳞癌(cT3N2M1b ⅣA期),右股骨转移(寡转移),PS=1分。根据《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南2019》,对于孤立性骨转移,PS=0~1、肺部病变为N2或T4的患者,推荐原发病变序贯或同步化放疗+骨转移病变放射治疗+双磷酸盐治疗+系统性全身化疗(2B类证据)。在无驱动基因、Ⅳ期鳞癌的一线治疗上,含铂双药化疗长期以来是标准治疗,长春瑞滨、紫杉醇、吉西他滨等药物与铂类的联合均是非常经典的治疗方案,经典的FRAME研究评估了真实世界中患者一线接受含铂双药化疗的总生存期(OS),结果显示,长春瑞滨、培美曲塞、吉西他滨、紫杉类联合铂类具有相近的中位OS和中位PFS。

    由于传统静脉化疗的毒副反应较大,很多患者在治疗时也产生了恐惧心理,治疗依从性较差,甚至拒绝接受静脉化疗。近年来化疗药物也在不断优化,通过对剂型的改变(如长春瑞滨软胶囊);制造工艺的提升(如白蛋白紫杉醇、紫杉醇脂质体),使得化疗药物在保证疗效的同时,还能降低毒副反应,大大提高患者的治疗依从性。

    在本案例中,患者系老年且合并冠心病、糖尿病等基础疾病,综合考虑后将NP方案中的用药调整为长春瑞滨口服剂型以增加用药的便利性,尽量减少静脉路径给药。过往的研究结果显示,口服长春瑞滨80mg/m2、60mg/m2的口服剂量分别与静脉应用的长春瑞滨注射液30mg/m2、25mg/m2有着相近的血药浓度,同等的抗肿瘤活性、临床疗效和安全性,同时口服药物大大提高了患者的治疗依从性,减少了患者住院的次数。

    近年来,以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗为晚期肺鳞癌患者增添了新的治疗选择,同时免疫治疗与化疗的联合逐渐取代传统化疗成为晚期肺鳞癌患者新的一线标准治疗。KETNOTE-407研究显示,与含铂双药化疗相比,一线帕博利珠单抗联合化疗能够显著地延长晚期肺鳞癌患者的PFS和OS,并且不论患者PD-L1表达水平。另一项IMpower131研究也显示,一线阿替利珠单抗联合化疗相比含铂双药化疗,能够显著延长患者的PFS,但令人遗憾的是,PFS的获益未能转化成OS的获益。此外,信迪利单抗联合吉西他滨顺铂一线治疗晚期肺鳞癌的Ⅰb期临床研究结果显示,该联合方案的客观缓解率(ORR)达到64.7%(11/17),在此基础上开展的Ⅲ期ORIENT-12研究也达到主要研究终点,信迪利单抗联合吉西他滨和铂类对比安慰剂联合吉西他滨和铂类,显著延长了PFS。

    患者合并孤立性骨转移,参考《CSCO原发性肺癌诊疗指南2019》,给予骨转移灶局部放疗,同时在接受NP方案化疗时,给予肺部病灶同步姑息性放疗,治疗后疗效评价为PR,继续给予NP方案联合信迪利单抗治疗,通过化放疗与免疫治疗的强强联合,患者取得了不错的PFS获益,同时未出现明显不良反应。化放疗能够诱导肿瘤抗原释放和适应性免疫抗原,而免疫检查点抑制剂能够逆转免疫抑制,介导全身抗肿瘤反应,研究结果表明,化放疗与免疫治疗具有协同作用。Ⅲ期PACIFIC研究结果显示,不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌患者接受根治性同步化放疗后,对于未出现疾病进展的患者,给予度伐利尤单抗作为维持治疗,与安慰剂相比,能够显著延长患者的PFS和OS,3年的OS率提高13.5%(57.0% vs 43.5%),同时PACIFIC治疗模式对比安慰剂,并没有显著增加3~4级不良反应。

    当然目前在晚期NSCLC的治疗上,化放疗与免疫治疗的联合仍需要更多循证医学证据,同时在强强联合时,同样还是需要关注治疗的不良反应。此外,对于化放疗与免疫治疗的应用顺序,是同步还是序贯,放疗剂量的把握,以及免疫治疗的生物标记物也同样需要更多探索。当前肺癌的治疗越来越强调精准治疗,化放疗与免疫治疗的联合也要讲究精准化,才能让患者的获益最大化。相信随着研究的更为深入,能够为我们提供最佳答案。

    责任编辑:Zack   
    排版编辑:细胞田




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