太原同济医院中医肿瘤科
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    【肺长安心】贝伐珠单抗联合化疗方案诱导和维

    发布时间:2020-05-22  来源:未知  作者:木木

    整理:肿瘤资讯
    来源:肿瘤资讯

    驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)是临床上常见的一类肺癌患者,由于缺乏明确的靶点,可供选择的治疗手段有限。抗血管生成治疗是临床上重要的抗肿瘤治疗手段,如何利用抗血管生成治疗优化这类患者的治疗,为他们带来最大获益,成为临床非常关注的问题之一。

     

    【肺长安心】栏目旨在促进肺癌规范化诊疗的同时,精益求精,结合研究进展但不盲从,分享来自临床一线的诊疗经验和独到思考。本次邀请到北京医院李旭教授,深入探讨并分享一例驱动基因阴性晚期NSCLC患者,使用贝伐珠单抗联合化疗方案诱导和维持治疗,获得超过28个月无进展生存(PFS)的案例分析,以飨读者。

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    李旭
    医学博士、副主任医师

    北京肿瘤学会临床研究专业委员会 副秘书长 北京肿瘤学会肺癌专业委员会 副秘书长

    北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员 北京医学奖励基金会姑息康复学组 副组长

    擅长领域:呼吸系统肿瘤及泌尿系统肿瘤

    杂志发表文章:在SCI期刊及国内专业期刊发表论文多篇

    A+化疗联合方案——驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC的经典治疗方案

    李旭教授:肿瘤血管生成是肿瘤的十大特征之一,抗肿瘤血管生成也一直是抗肿瘤治疗的重要治疗手段之一。在诸多抗血管生成药物中,贝伐珠单抗是已在临床应用广泛的代表性药物。作为靶向肿瘤微环境的药物,抗血管生成药物具有独特的作用机理,可以与多种药物联合应用。其中,最早开展的联合方案为贝伐珠单抗联合化疗。在靶向治疗问世以前,晚期NSCLC的预后较差,这一联合治疗策略在晚期非鳞NSCLC方面的探索具有里程碑式的意义,其中代表性的研究为E4599研究,这是首个证实贝伐珠单抗+化疗一线治疗非鳞NSCLC,可以让患者的总生存时间(OS)超过1年的Ⅲ期临床研究。与单纯化疗相比,贝伐珠单抗+化疗一线治疗,显著延长非鳞NSCLC患者的PFS和OS;尤其是腺癌患者的OS获益更为显著,达到了14.2个月[1]。E4599研究是欧美人群数据,在中国人群中,我们也开展了类似的研究探索。由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授牵头进行的BEYOND研究,在中国晚期非鳞NSCLC患者(无论EGFR突变类型)中观察到较E4599更好的生存获益。贝伐珠单抗+化疗组与单纯化疗相比,PFS和OS均得到显著延长;分层分析显示, EGFR阴性患者的 PFS和OS也得到显著获益(PFS:8.3个月 vs 5.6个月;OS:20.3个月 vs 13.8个月)[2]。基于此,A+化疗一线治疗方案成为中国驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC患者的经典治疗方案,并被中国临床肿瘤学会(CSCO)肺癌临床指南作为I类推荐用于驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC一线治疗。近年来,虽然免疫联合化疗方案在驱动基因阴性NSCLC患者中也取得了较好的疗效,但鉴于药物可及性以及经济学方面的考量,A+化疗方案仍然是驱动基因阴性晚期NSCLC患者一线治疗非常好的治疗选择。

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    图1. E4599和BEYOND研究确立A+化疗作为非鳞NSCLC一线治疗经典方案

    安全有效的A+化疗双药维持治疗,为更长PFS和OS保驾护航

    李旭教授:目前,对于晚期NSCLC而言,已经树立了维持治疗的理念。维持治疗的目的在于延缓进展,增加后续治疗机会,以期延长生存。此外,维持治疗阶段还需要保证患者的生活质量。因此,选择高效、低毒的维持治疗方案尤为重要。PARAMOUNT研究和E4599、BEYOND研究分别证实了培美曲塞单药和贝伐珠单抗单药维持治疗的疗效,并且两药的安全性良好,单药维持治疗患者可以很好的耐受。那么,贝伐珠单抗+培美曲塞维持治疗是否可以较单药维持进一步提高患者临床获益呢? 

    AVAPERL研究回答了这一问题,在晚期非鳞NSCLC患者中评估A+化疗一线4个周期诱导治疗后,使用贝伐珠单抗+培美曲塞双药维持治疗的效果是否优于贝伐珠单抗单药维持治疗。结果显示,贝伐珠单抗+培美曲塞双药维持治疗较单药维持,PFS显著延长3.7个月(自随机阶段的PFS:7.4个月 vs 3.7个月);双药维持的OS具有获益趋势,较单药维持在数值上延长了3.9个月(自随机阶段的OS:17.1个月 vs 13.2个月)。安全性分析显示,A+化疗联合维持方案并未观察到新的安全性问题[3]。另一项研究ECOG-ACRIN 5508则比较了贝伐珠单抗、培美曲塞和贝伐珠单抗+培美曲塞三种方案维持治疗。结果显示,自随机后中位PFS,三组分别为4.2个月 vs 5.1个月 vs 7.5个月;自随机后中位OS,三组分别为14.4个月 vs 15.9个月 vs 16.4个月[4]。和AVAPERL研究类似的COMPASS研究,验证了贝伐珠单抗+培美曲塞双药维持较贝伐珠单抗单药维持,具有显著的PFS获益。对于EGFR野生型患者,贝伐珠单抗+培美曲塞双药维持较贝伐珠单抗单药维持,同样具有OS获益趋势(23.3个月 vs 18.8个月)[5]。由此可见,对于驱动基因阴性非鳞NSCLC患者,如果耐受化疗,那么A+化疗维持治疗有望带来更多PFS和OS获益。

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    图2. 贝伐珠单抗联合培美曲塞两药维持研究汇总

    一例贝伐珠单抗+化疗一线及维持治疗驱动基因阴性非鳞NSCLC患者的病例分享

    李旭教授:下面带来一例驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC,一线和维持治疗均使用A+化疗,获得超过28个月+PFS的临床案例分享。

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    图3. 该患者的诊疗经过

    患者为73岁女性,因“刺激性干咳10月余,活动后气促伴加重2月余”入院,2017年11月29日行胸部CT示:左肺上叶巨大肿块,最大径12cm;双肺门、纵隔淋巴结转移,左侧胸腔积液。头颅CT发现左侧额叶脑转移病灶。腹部CT、骨扫描未见异常。2017年11月21日胸水病理检查发现癌细胞,腺癌。2017年12月4日行肺肿物穿刺活检,提示中低分化肺腺癌,TTF-1(+++)、NapsinA(+++);PD-L1(肿瘤细胞10%);ALK Ventana(-);ROS-1(-);c-MET(+++)。EGFR、ALK、ROS-1基因检测均为野生型。诊断为左肺腺癌cT4N2M1 Ⅳ期,纵隔淋巴结转移癌、恶性胸腔积液、脑转移,PS评分1分。 

    自2017年12月24日至2018年2月8日,患者共进行了4周期的贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂治疗;治疗2个周期后复查,疗效评价为部分缓解(PR);治疗4个周期后疗效评价维持PR。2个周期治疗后行脑病灶r刀治疗。

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    图4. 一线接受贝伐珠单抗联合化疗后取得PR

    在完成4个周期诱导治疗后,于2018年4月至2018年8月期间介绍贝伐珠单抗+培美曲塞维持治疗5个月,期间疗效维持PR。2018年9月患者出现外鼻出血,量较多,遂于2018年9月至2019年4月期间改用培美曲塞单药维持治疗7个月。2019年4月复查,发现病灶较前增大,再次调整维持治疗方案,于2019年5月至2020年4月继续使用贝伐珠单抗+培美曲塞维持治疗12个月。患者在整个治疗过程中的耐受性较好,仅诱导治疗期间出现2级白细胞计数降低,维持治疗期间出现鼻出血1次。目前患者的肿瘤仍在持续缓解中(脑转移病灶维持稳定),疗效维持PR,已经累积取得超过28个月的PFS。

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    图5. 再次使用贝伐珠单抗+培美曲塞维持治疗12个月,目前仍持续PR

    李旭教授总结:

    1. 该患者一线A+化疗仅使用2个周期,即取得PR的疗效,咳嗽和气促症状缓解,4个周期治疗后维持PR。期间患者的耐受性较好,建立了患者对治疗的信心,这也为后续的维持治疗奠定了基础,提高了治疗的依从性; 

    2. 目前已经有多项高级别临床研究证据支持,对于一般情况尚可、化疗耐受较好的患者,采用A+化疗双药维持能获得PFS和OS的更大获益; 

    3. 维持治疗期间的安全性考量非常重要,该患者维持治疗期间仅出现鼻出血1次,暂时停用贝伐珠单抗即可缓解,恢复后仍可再次使用A+化疗,但需加强不良反应的监测。

    责任编辑:肿瘤资讯-MJ
    排版编辑:肿瘤资讯-吴昊


    参考文献

    1. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550.

    2. Zhou CC, et al. J Clin Oncol 2015;33:2197-2204.

    3. F. Barlesi, et al. Annals of Oncology 25: 1044–1052, 2014.

    4. Ramalingam SS,et al. J Clin Oncol. 2019.

    5. Seto T, et al.J Clin Oncol. 2020 Mar 10; 38(8): 793-803





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