太原同济医院中医肿瘤科
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    【专家访谈】刘运江教授:曲妥珠单抗耐药后更

    发布时间:2019-12-01  来源:未知  作者:木木

    整理:肿瘤资讯
    来源:肿瘤资讯

    HER2阳性乳腺癌高度依赖HER2蛋白通路生长,因此抗HER2治疗在HER2阳性患者中,异常重要。然而,抗HER2靶向治疗不可避免会出现耐药,其耐药机制如何?耐药后如何治疗?

    为了助力国家妇幼健康促进行动和癌症防治行动的实施,加强对社会公众和患者有关乳腺癌防治核心知识的宣传,提高对乳腺癌疾病认识和关注度,充分利用“粉红丝带乳腺癌防治月”、“防乳癌宣传日”和“粉红丝带关爱日”。在北京医卫健康公益基金会发起的“'粉红丝带乳腺癌防治月'公益宣教活动”系列活动中。【肿瘤资讯】特邀河北医科大学第四医院的刘运江教授分享曲妥珠单抗耐药的机制及HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗。

                   
    刘运江
    主任医师、教授、博士生导师、医学博士

    河北医科大学第四医院副院长
    中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会副主任委员
    中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
    中华预防医学会妇保分会乳腺疾病预防专家组委员
    中国医师协会外科分会乳腺外科医师委员会常委
    河北省抗癌协会常务理事
    河北省医学会肿瘤学会副主任委员
    河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
    河北省医学会外科分会乳腺学组组长
    河北省肿瘤学会肿瘤转移专业委员会肿瘤心理专业委员会常委
    河北省医师协会外科分会常委
    《临床外科杂志》、《实用癌症杂志》、《中华医史》等杂志编委、常务编委等

    曲妥珠单抗耐药的机制及临床上对曲妥珠单抗耐药的定义

    刘运江教授:临床上,曲妥珠单抗耐药可以分为两种情况。一是如果患者辅助治疗的标准疗程是一年,那么在辅助治疗期间及结束后一年之内复发或转移,二是一线曲妥珠单抗治疗期间疾病进展,这两种情况就称之为耐药。由于这类患者存在对曲妥珠单抗的耐药,因此这类患者在选择药物的时候,遵循二线治疗方案。曲妥珠单抗耐药的机制,主要表现为以下几个方面:第一,基因层面的改变,如P95蛋白过表达或HER2基因其它一些的突变。在这种情况下,HER2蛋白构象改变,影响到曲妥珠单抗与HER2的结合,从而影响疗效。第二,信号通路的变异,如PI3KCA通路相关突变或PTEN缺失等介导的mTOR信号通路激活,这种情况也会产生耐药。

    对于在辅助治疗结束一年以后复发的患者,按一线治疗方案进行治疗。目前标准的一线治疗方案是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶联合方案;二线治疗,国外指南推荐的标准方案为T-DM1,但目前此药尚未在国内上市,CSCO乳腺癌诊疗指南推荐的首选方案是拉帕替尼+卡培他滨。

    目前,国内还有自己的原研新药叫吡咯替尼,从吡咯替尼的Ⅰ期、Ⅱ期研究和2019年ASCO上发表的Ⅲ期临床研究结果来看,吡咯替尼的疗效优于卡培他滨单药治疗。因此,CSCO 乳腺癌诊疗指南将吡咯替尼+卡培他滨也作为可选方案。但考虑到吡咯替尼循证证据尚少,患者的经济负担(吡咯替尼在指南修定时尚未被纳入医保,而拉帕替尼已经纳入医保)等相关因素,因此,推荐等级低于拉平特精版料 2019网站帕替尼+卡培他滨。

    曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌患者如何治疗?

    刘运江教授:抗HER2单抗,包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。曲妥珠单抗主要通过抑制HER2蛋白同源二聚体,即非配体途径活化。HER2蛋白还可以通过配体依赖途径活化,如和HER2、HER3形成异源二聚体。帕妥珠单抗主要通过抑制异源二聚体活化。此外,抗体类药物还有一些其它的作用机制,如ADCC作用、抑制新生血管形成等多种作用模式。

    患者一旦出现曲妥珠单抗耐药,应该换用其他治疗手段,如使用TKI(酪氨酸激酶抑制剂)类药物,TKI通过和胞内酪氨酸激酶结合抑制其磷酸化,从而阻断下游信号通路的活化。例如,拉帕替尼能够与HER1、HER2胞内段可逆的结合发挥治疗作用;而neratinib、吡咯替尼,可以和HER1、HER2和HER4不可逆的结合阻断信号通路。这些作用机制上的微妙差异,可能会带来完全不同的临床效果。整体而言,对于曲妥珠单抗耐药的患者,目前T-DM1尚未上市,TKI联合化疗是一线抗HER2治疗耐药后,二线抗HER2治疗的重要选择方案。

    HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗方案选择

    刘运江教授: 针对这类HER2过表达的患者,抗HER2治疗需要始终放在首位,并且应全程坚持抗HER2治疗。也就是说,即使患者疾病进展,持续的抗HER2治疗也相当必要。一些临床前研究和小样本量的临床试验显示,曲妥珠单抗耐药以后,继续使用曲妥珠单抗联合另一种化疗药物,比停用曲妥珠单抗治疗效果更好。

    目前,国内已经上市的抗HER2治疗药物有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼和吡咯替尼等。而T-DM1以及T-DM1类似药,国内也在进行相关研究。这些药物都为HER2过表达的患者带来了希望。对于一线抗HER2治疗耐药的患者,目前指南推荐拉帕替尼+卡培他滨或吡咯替尼+卡培他滨作为二线抗HER2方案。未来,抗体偶联药物,如T-DM1或其类似药的上市,将会为二线治疗带来更多选择。                   

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