太原同济医院中医肿瘤科
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    【2019 ASH抢先看】阿斯利康多款新药闪耀ASH,为血

    发布时间:2019-12-05  来源:未知  作者:木木

    整理:肿瘤资讯
    来源:肿瘤资讯

    美国血液学会年会(ASH)成立于1958年,是全球最大的关于血液疾病病因及治疗的专业协会,其使命在于促进血液病研究及诊治水平的提升。2019年第61届ASH将于12月7~10日在美国奥兰多隆重举行,汇聚了世界各地的血液肿瘤专家,将公布多项重磅性研究结果。本次ASH会议期间,阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的多款新药在血液肿瘤中展示出独特的创新性、良好的疗效和安全性以及巨大的应用前景,【肿瘤资讯】特就此汇总梳理,以供读者参考。

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    急性髓系白血病(AML)——复发/难治AML、BCL-2抑制剂耐药AML等

    复发/难治急性髓系白血病(R/R-AML)在当前治疗方案下的预后仍较差,其主要原因是白血病细胞对化疗药物产生耐药,根据耐药类型可分为原发耐药(化疗前即存在)和继发耐药(反复化疗诱导白血病细胞对化疗药物产生耐药)。现有治疗无法使R/R-AML患者获得较好的生存预后,因此R/R-AML的基础及临床研究仍是当前血液领域的热点之一。 此外,BCL-2已被证实为AML的治疗靶点之一,BCL-2抑制剂Venetoclax已获批与阿扎胞苷/地西他滨/低剂量阿糖胞苷联合用于一线治疗75岁以上,或因慢性疾病不适合高强度化疗的AML患者。然而,TP53突变等原因导致的BCL-2抑制剂耐药现象并不少见,如何克服及治疗BCL-2抑制剂耐药的AML患者是值得探索的课题。在2019年ASH会议上,多项研究探讨了以上问题。

    五项重要研究荟萃

    研究一:在BCL-2抑制剂耐药的AML模型中探索新的有效联合治疗方案

    专题:BCL-2抑制剂耐药AML、联合治疗方案

    时间:2019年12月7日(星期六)下午5:30~7:30

    摘要序号:1273

    研究内容简介:该研究建立了BCL-2抑制剂Venetoclax耐药的AML细胞系和AML患者来源的异种移植(PDX)模型,在Venetoclax基础上所添加的新药跨越多种作用机制(例如DNA损伤、激酶信号传导、促凋亡药物),以测试临床上可行的联合治疗方案在临床相关模型中的活性。在对Venetoclax不/部分敏感的细胞系中和体内对Venetoclax耐药的PDX模型中,Venetoclax基础上加入AZD5153、AZD2811纳米颗粒(NP)或AZD5991较单独使用Venetoclax和Venetoclax+去甲基化药物(HMA)更有效,提示针对AML患者进行临床探索的潜在治疗选择。

    研究二:对于TP53突变AML患者,AZD2811可靶向重组人极光激酶(AurK)B提高Venetoclax活性

    专题:TP53突变AML、Venetoclax耐药

    时间:2019年12月9日(星期一)下午6:00~8:00

    摘要序号:3930

    研究内容简介:作为一种AurKB抑制剂,AZD2811NP能在体内外克服TP53突变AML中的Venetoclax耐药,为临床上缺乏有效治疗选择的TP53突变AML患者提供了AurKB抑制剂联合BCL-2抑制剂靶向治疗的临床依据。

    研究三: AZD2811NP单药或联合其他药物治疗新诊断或R/R-AML或骨髓增生异常综合症(MDS)的Ⅰ/Ⅱ期临床研究

    专题:AZD2811NP、新诊断或R/R AML/MDS、临床研究

    时间:2019年12月9日(星期一)下午6:00~8:00

    摘要序号:3919

    研究内容简介:AZD2811NP是一种纳米颗粒封装的AurKB缓释抑制剂。该研究是AZD2811NP在不能接受强化诱导治疗的新诊断或R/R AML/MDS患者中首次剂量爬坡研究的更新结果(NCT03217838)。主要目标是确定AZD2811NP单一疗法以及与阿扎胞苷联用的最大耐受剂量(MTD)和安全性;次要目标是评估药代动力学(PK)概况、生物学有效剂量(BED)和初步疗效如完全缓解(CR)、血细胞计数未完全恢复的CR(CRi),部分缓解(PR),6个月总生存率(OS)。当AZD2811NP单药治疗的剂量达到600mg(d1和d4,28天为1周期)或AZD2811NP 400mg(d1和d4)联合阿扎胞苷治疗新诊断或R/R AML/MDS患者的耐受性良好。AZD2811NP单药和联合治疗的剂量爬坡试验正在进行中,初步疗效数据的最新结果即将公布。AZD2811NP与Venetoclax联合治疗的剂量爬坡研究和扩展队列研究正在计划中。

    研究四:通过抑制髓样细胞白血病-1(Mcl-1)调节白血病细胞-基质细胞相互作用和代谢功能,发挥13776刘伯温看图找生肖抗AML作用

    专题:细胞凋亡、Venetoclax耐药、AML治疗

    时间:2019年12月9日(星期一)下午6:00~8:00

    摘要序号:3727

    研究内容简介:该研究显示,Mcl-1除了调控细胞凋亡外,还能调控白血病细胞与基质细胞的相互作用及代谢水平。Mcl-1抑制剂AZD5991不仅可以诱导细胞凋亡,还降低了OCI-AML3细胞表面的CXCR4和CD44水平,并降低了白血病细胞与基质细胞(MSC)之间的相互作用;抑制Mcl-1也会降低ATP水平,导致细胞能量和代谢功能的广泛下调,进而发挥抗AML及增强Ventoclax活性的作用。

    研究五:BCL-2家族蛋白可能是AML患者对卡奇霉素抗体药物偶联物(CLM-ADC)耐药的原因之一

    专题:BCL-2家族蛋白、卡奇霉素结合的ADC药物、AML治疗

    时间:2019年12月8日(星期日)下午6:00~8:00

    摘要序号:2561

    研究内容简介:该研究明确了抗凋亡的BCL-2家族蛋白在AML对CLM-ADC耐药中具有重要作用,为探索BCL-2小分子抑制剂与CLM-ADC的联合应用,以提高抗CD33单抗Gemtuzumab Ozogamicin(GO),尤其是抗CD22单抗Inotuzumab Ozogamicin(IO)的临床疗效提供了重要的理论基础。值得一提的是,MCL-1抑制剂AZD5991适度增加了GO在ML-1细胞株和AML患者标本中的抗白血病细胞功效,但更为显著地增强了IO对REH细胞株的杀伤作用。

    多发性骨髓瘤(MM)——靶向KRAS突变、抗BCMA的ADC

    在多发性骨髓瘤(MM)的突变谱中,KRAS突变是一类常见的复发性体细胞突变,发生率约占26%,因此KRAS突变也是MM治疗的重要靶点之一。既往尝试研发针对于KRAS的靶向治疗未获得成功,但继续研发靶向KRAS的新型药物十分必要。

    抗体药物偶联物(ADC)通过连接体将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上,单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中。ADC在血液肿瘤中逐渐发挥更大的价值,例如Brentuximab Vedotin(BV)在经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)中具有良好的疗效。而BCMA是MM重要的治疗靶点,基于此,抗BCMA的ADC或可在MM治疗中显示出价值。

    两项重要研究荟萃

    研究一:采用高亲和力的KRAS靶向药物治疗MM

    专题:KRAS突变、AZD4785、MM

    时间:2019年12月8日(星期日)下午6:00~8:00

    摘要序号:3104

    研究内容简介:在原发性MM患者来源的骨髓基质细胞(BMSC)中体外评估新型高选择性KRAS靶向药物AZD4785的抗MM活性。AZD4785治疗KRAS突变MM细胞表现出S期降低,G0/G1期增加和凋亡率增加。硼替佐米的联合使用可增强AZD4785依赖性抗MM活性,从而显著提高MM细胞增殖抑制作用,诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞。该研究显示,AZD4785单药或联合蛋白酶体抑制剂可能代表了针对KRAS突变MM的新型治疗方法。

    研究二:新型抗BCMA的ADC——MEDI2228联合硼替佐米可产生协同作用,对抗MM耐药及DNA损伤反应

    专题:抗BCMA的ADC——MEDI2228、MM耐药、DNA损伤反应

    时间:2019年12月7日(星期六)下午5:30~7:30

    摘要序号:1817

    研究内容简介:MEDI2228作为抗BCMA的ADC,在临床前模型中单药治疗的疗效和选择性明显优于硼替佐米。低剂量的MEDI2228和硼替佐米通过调控RAD51(一种DNA损伤及修复蛋白)来发挥协同诱导药物敏感和耐药性MM细胞凋亡的作用,并可有效消除肿瘤,显著延长宿主存活时间。本研究为MEDI2228的临床研究(NCT03489525)提供了进一步支持,可作为改善MM患者预后的重要的新一代免疫疗法。

    复发/难治毛细胞白血病(R/R-HCL)——moxetumomab pasudotox-Tdfk疗效及安全性

    毛细胞白血病(HCL)是一类罕见的B淋巴细胞白血病,以全血细胞减少及脾脏肿大为特征。随着治疗的进步,HCL患者的治疗反应率有较大提升,但疾病复发仍是HCL治疗的棘手问题。在R/R-HCL的治疗方面,目前可重新给予嘌呤类似物(克拉屈滨或喷司他丁)±CD20单抗治疗,但疗效并不十分理想,因此探索R/R-HCL治疗的新型药物十分重要。


    一项重要研究荟萃


    研究一:Moxetumomab pasudotox-TDFK治疗R/R-HCL的Ⅲ期临床研究

    专题:Moxetumomab pasudotox-TDFK、R/R-HCL

    时间:2019年12月8日(星期日)下午6:00~8:00

    摘要序号:2808

    研究内容简介:该研究为一项多中心、开放标签、单臂的Ⅲ期临床研究(NCT01829711),旨在评价靶向CD22的细胞毒素Moxetumomab Pasudotox-TDFK在R/R-HCL中的疗效及安全性,主要终点是持久CR率(达到CR并维持血液学缓解[HR]>180天)。中位随访24.6个月,结果显示,持久CR率为36.3%(29/80),HR≥360天的持久CR率为32.5%(26/80),总CR率为41.3%(33/80)。达到CR的33例患者中,达到微小残留病(MRD)阴性的患者为27例(27/33,81.6%),占所有患者的33.8%(27/80);64/80(80%)的患者达到HR。达到CR的患者,其中位HR持续时间为62.8个月,中位无进展生存(PFS)为41.5个月。此外,Moxetumomab Pasudotox-TDFK治疗的安全性可控。

    R/R侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)

    侵袭性B细胞淋巴瘤具有遗传和临床异质性。在当前的分子生物学前提下,标准的临床试验设计并不能有效地评估多药联合方案的有效性和安全性。快速识别致癌的驱动通路以及研发多种靶向药物能够为侵袭性B细胞淋巴瘤创造出多种有效的联合方案。

    创新平台型研究


    研究一:用于R/R侵袭性NHL治疗评价的一种平台方案——PRISM

    专题:PRISM平台方案、R/R侵袭性B细胞淋巴瘤

    时间:2019年12月8日(星期日)下午6:00~8:00

    摘要序号:2869

    研究内容简介:研究者们制定了一个称为PRISM(NCT03527147)的Ⅰ期主方案,其价值在于有效地评估单独或联合使用靶向药物治疗R/R侵袭性B细胞淋巴瘤的安全性、总反应率(ORR)、反应持续时间、PFS、OS和标准药代动力学参数。研究采用在R/R侵袭性B细胞淋巴瘤筛选和治疗期间收集的外周血和肿瘤组织,旨在发现可预测的生物标志物,基于已知的遗传亚型确定反应的分子相关性,研究药效学和通路变化,并使用MRD的测定方法确定反应深度。目前,PRISM的所有研究部门已完成将具有高选择性的BTK抑制剂Acalabrutinib与应用于R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)其他靶向药物(比如AZD9150, AZD6738,Hu5F9-G4和AZD5153等)的联合使用。





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