太原同济医院中医肿瘤科
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    【NEJM】低剂量阿司匹林预防肝癌新证据:肝癌风

    发布时间:2020-03-17  来源:未知  作者:木木

    编译:曹守波
    来源:肿瘤资讯

    肝细胞癌发生与病毒感染密切相关,近30年来,肝细胞癌发病率呈现急剧上升态势,死亡率明显高于其他癌种,迫切需要行之有效的策略来预防肝细胞癌发生并降低肝脏相关死亡风险。越来越多的研究表明,阿司匹林可以通过多种作用机制降低肝细胞癌发生率。近期发表在《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medcine)的瑞典的一项研究评估了低剂量阿司匹林与肝细胞癌发病率、肝相关死亡率和胃肠道出血的关系,结果发现,在慢性病毒性肝炎人群中,相比于非阿司匹林使用者,低剂量阿司匹林使用者的肝细胞癌和肝脏相关死亡事件发生风险显著降低,并且没有明显增加胃肠道出血风险。

    阿司匹林.jpg

    背景介绍

    全世界范围内,每年约有500000例新发肝细胞癌病例,而肝细胞癌发生与乙型肝炎或丙型肝炎病毒慢性感染密切相关。自上个世纪90年代以来,美国和欧洲肝硬化和肝细胞癌发病率急剧上升,与此同时,肝细胞癌的死亡率增长速度明显高于其他癌症。尽管乙型肝炎病毒抑制或丙型肝炎根治降低了肝细胞癌和肝脏相关死亡事件的发生率,但病毒感染在高危患者中仍然持续存在,迫切需要制定有效的策略来预防肝细胞癌发生并降低肝硬化相关死亡风险。

    目前,一系列实验和临床数据表明,阿司匹林可以通过多种潜在机制预防肝脏疾病和肝癌的发生,主要作用机制涉及阻断血小板脱颗粒、调节生物活性脂质和抑制促炎性环氧化酶2(COX-2)活性等。但是,来自美国和欧洲的流行病学数据仍然十分有限。针对该问题进行的3项观察性研究缺乏有关潜在性病毒性肝炎、肝硬化和抗病毒药物使用等肝结局关键决定性因素的详细数据。瑞典的这项研究在确诊为慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染的瑞典成年人中,检查了低剂量阿司匹林(≤160mg/d)与肝细胞癌发病率、肝相关死亡率和胃肠道出血的关系。该前瞻性研究数据,可以更全面地验证阿司匹林对慢性病毒性肝炎患者的潜在益处和风险。

    研究介绍

    入组人群

    该研究采用瑞典全国登记系统,确定从2005年至2015年被诊断患有慢性乙型或丙型肝炎且无阿司匹林使用史的所有成年人(50275名患者),而开始服用低剂量阿司匹林的患者(14205名患者)通过首次开具≥90剂连续剂量的阿司匹林处方被确定。研究中构建了倾向得分匹配,并应用治疗加权的方法平衡组与组之间的基线特征。与此同时,研究采用Cox风险比例模型估算肝细胞癌和肝脏相关死亡发生风险。

    研究共纳入了50275例无阿司匹林使用史的成年人(13276例乙型肝炎和36999例丙型肝炎患者)和14205例阿司匹林使用者。在调整治疗权重后,不同组之间的基线特征得到了很好平衡。在阿司匹林使用者中,有7955例(56%)既往患有冠状动脉疾病,12358例(87%)至少患有一种心血管疾病危险因素(糖尿病、血脂异常、肥胖或高血压)。两组患者的随访情况相似,中位随访时间为7.9年。在随访期间,共记录到1612例肝细胞癌和5017例与肝脏有关的死亡事件发生。

    服用阿司匹林者肝细胞癌发生风险降低31%

    对于阿司匹林使用者而言,10年肝细胞癌累积发生率为4.0%,这一数字在非阿司匹林使用者中为8.3%。经过多变量调整后,阿司匹林使用者的肝细胞癌发生风险比非使用者降低31%(校正后HR=0.69)。在随后对开始使用另一种抗血小板药物的患者数据进行分析后发现(校正后HR=0.65),二者结果相似,并且在所有亚组中保持一致。

    服用阿司匹林者肝脏相关死亡风险降低27%

    阿司匹林使用者的10年肝脏相关死亡率为11.0%,而这一数字在非阿司匹林使用者中为17.9%,并且差异具有统计学意义(P <0.001)。与非使用者相比,阿司匹林使用者的肝脏相关死亡风险降低了27%(校正后HR=0.73)。在对随后使用另一种抗血小板药物患者的数据进行分析后发现,二者风险差异相似(校正后HR=0.70)。

    服用3~5年和5年以上者较短期使用者肝细胞癌风险分别降低34%和43%

    对于阿司匹林使用者而言,阿司匹林使用与肝细胞癌发生风险之间的逆向关系呈现出持续时间依赖性。使用阿司匹林1~3年者,肝细胞癌的发生风险没有比短期使用阿司匹林的患者(3个月至<1年)明显降低(风险差异为-1.8;校正后HR=0.90)。但是,使用阿司匹林3~5年的患者肝细胞癌发生风险明显低于短期使用者(风险差异为-3.7;校正后HR=0.66),风险降低34%;这一数据在阿司匹林使用5年或更长时间患者中尤为明显,发生风险可以降低43%(风险差异-5.6;校正后HR=0.57)。


    停用阿司匹林者较继续服用者肝细胞癌发生风险和肝脏相关死亡风险增加

    研究还识别出11932例持续服用阿司匹林者(首次处方后1年内每日服用规定剂量≥290天),在这些患者中评估停用阿司匹林的结果。相比于1年后继续服用阿司匹林的患者,1年后停用阿司匹林的患者肝细胞癌发生风险升高22%(HR=1.22),与肝脏有关的死亡风险升高31%(HR=1.31)。排除了在随访前4年死亡和肝移植患者之后,这些结果仍然是相似的(肝细胞癌HR为1.19;肝脏相关死亡HR为1.37)。这种关系呈现出持续时间依赖性,与持续使用阿司匹林的患者相比,停用阿司匹林的患者发生肝细胞癌的风险随着时间的推移而增加。阿司匹林使用的持续性也会对肝细胞癌发生风险产生影响,对于阿司匹林使用不连贯的患者,肝细胞癌的总体发生率为5.9%,而这一数字在阿司匹林持续使用的患者中仅为1.1%。

    服用阿司匹林并未增加胃肠道出血发生率

    就出血而言,与非使用者相比,阿司匹林使用者的10年胃肠道出血累积发生率并没有明显升高(分别为7.8%和6.9%;风险差异为0.9%)。对于重大胃肠道出血而言,二者同样未见明显差异(分别为1.8%和1.3%;风险差异为0.5%)。在阿司匹林使用者中,代偿性肝硬化和非肝硬化胃肠道出血风险相似(分别为8.3%和7.5%;风险差异为0.8%)。

    结论

    瑞典的这项研究显示,在慢性病毒性肝炎人群中,相比于不服用阿司匹林,服用低剂量阿司匹林使肝细胞癌和肝脏相关死亡事件发生风险显著降低,并且没有明显增加胃肠道出血风险。鉴于以上阳性研究结果,希望后续能开展随机临床试验以验证阿司匹林对肝细胞癌的一级预防获益。

    参考文献

    SIMON TG, DUBERG AS, ALEMAN S, et al. Association of Aspirin with Hepatocellular Carcinoma and Liver-Related Mortality. N Engl J Med, 2020,382(11):1018-1028. doi: 10.1056/NEJMoa1912035.

    责任编辑:Linda
    排版编辑:Linda

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