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    疫情严控时 妇瘤资讯在线看 ——回顾Study19和S

    发布时间:2020-02-09  来源:未知  作者:木木

    整理:肿瘤资讯
    来源:肿瘤资讯

    疫情时期,全国人民都在为战胜病毒而奋斗,积极防控,人人有责。肿瘤患者不仅要面临病毒,还需要继续治疗肿瘤,处于双重战役之中。我们相信在全国人民齐心协力下,终将能战胜病毒,回归正常秩序。而对肿瘤的征服,也将继续前行!

    在其他瘤种中进展如火如荼,高效低毒的靶向治疗药物并没有进入卵巢癌的临床实践,这一直是非常可惜的事情。

    好消息是,中国NMPA基于Study 19、SOLO2这两个临床研究,在2018年8月终于批准了全球首个上市的PARP抑制剂奥拉帕利在国内上市, 使得奥拉帕利同时成为国内首个上市的PARP抑制剂,适应证为“成人铂敏感复发的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌,用于含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗”,2019年11月30日还批准奥拉帕利用于携带BRCA突变卵巢癌患者的一线维持治疗。在2020年1月1日执行的新版医保目录中,将奥拉帕利用于铂敏感复发的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌维持治疗的适应证纳入国家医保,大大减轻患者经济负担。对卵巢癌患者来说,可谓利好消息不断。

    Study 19:第一项探索PARP抑制剂用于卵巢癌维持治疗 的研究,首次证明PARP抑制剂用于铂敏感复发患者疗效显著

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    入组人群

    一、该研究纳入265例铂敏感复发卵巢癌患者,这么大的样本量和Ⅲ期临床研究的入组人群数量相似。

    二、既往至少接受过≥2种含铂化疗方案。

    三、最后一次含铂化疗方案必须是铂类为基础的化疗,且患者要达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR);同时CA-125要保持稳定。

    目前与Study 19有着类似研究设计的包括NOVA等。NOVA研究为尼拉帕利的Ⅲ期临床研究,以此为例看这两个研究在入组患者的基线条件上有何差异?

    差别主要有:

    一、CR患者比例不一样,NOVA[1]有着更多的CR患者。NOVA研究中无gBRCA突变亚组中CR患者的比例是50%,Study 19研究无BRCA基因突变的患者中这一比例为35%[2]

    二、化疗线数不一样,NOVA入组了更多早期患者。从下图中≥3线患者比例上看到,Study 19中入组了更多晚期卵巢癌患者。

    三、对肿瘤病灶大小的限制不一样,NOVA研究是排除了残留病灶>2cm的PR患者,而Study 19研究的入组标准中并没有对患者残留病灶的限制。

    四、入组标准中对CA-125要求也不一样,NOVA对CA-125的要求更为严格,即NOVA要求病情控制得更好。两个研究除了都规定了CA-125在正常值范围内,同时也规定了CA-125超出正常值上限的情况:Study 19的入组标准[2]规定,第7天检测的CA-125值,“升高”不能超过15%;而NOVA要求CA-125须“降低90%”以上,且保持稳定至少7天。

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    Study 19研究结果显示,BRCA突变患者、化疗后达到CR患者及更早线的患者是优势人群[2]。后期开展的NOVA等相关研究设计正是“站在了巨人的肩膀上”,对入组标准做了一些调整,可以在研究中凸显出PARP抑制剂的疗效。这也是为什么不同研究之间,不能直接比较疗效数据。

    用药方案

    Study 19研究的入组患者以1∶1随机接受奥拉帕利单药或安慰剂维持治疗。大家注意了,Study 19用的药物是奥拉帕利胶囊,患者每次需要服用8粒(一天16粒),后面大型研究SOLO1、SOLO2都就已经更换为片剂(一天4片)啦,使患者服药更为方便!

    研究结果

    Study 19结果显示奥拉帕利能使卵巢癌患者显著获益,无论是从统计学上还是从临床意义上而言。

    一、无进展生存(PFS)获益显著,全部铂敏感复发人群都能获益,无论是否有BRCA突变。奥拉帕利维持治疗的PFS延长至8.4个月,安慰剂组仅仅4.8月;亚组分析结果也提示,无论BRCA突变还是野生型患者,奥拉帕利维持治疗组患者的PFS均有显著延长[3]

    二、从随机化开始到下一次化疗的时间(TFST)获益尤其显著!与安慰剂组相比,奥拉帕利组的TFST翻了一倍,达到13.4河南481基本走势图今天个月,亚组分析也显示获益不仅仅局限在BRCA突变的患者!那为什么TFST结果会与PFS差异较大呢?这主要是数据成熟度不同导致的[3],TFST评估时数据成熟度更高。

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    大家注意Study 19还有一个重磅结果,这一结果可以奠定奥拉帕利行业地位。

    奥拉帕利有着超过6年的疗效和安全性数据[4],是目前PARP抑制剂中随访时间最长的PARP抑制剂,没有之一。随访超过6年发现,仍有13%铂敏感复发患者未出现进展和不可耐受的毒性,仍在接受维持治疗。与之对比的是,安慰剂组仅1例患者未出现进展。同样再提一句,无论BRCA突变还是野生型患者,都有着相似比例的患者超过6年后仍在接受奥拉帕利维持治疗!

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    SOLO2研究:奥拉帕利显著延长BRCA突变铂敏感复发患者PFS

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    SOLO2是在BRCA突变型患者中进行的Ⅲ期临床研究,结果已于2017年公布。

    入组人群[5]

    基本上与Study 19一致,但有几点不同:

    1、样本量稍有不同,SOLO2样本量为295人,study 19为265人;

    2、基于study19中BRCA突变患者获益最为显著,SOLO2全部入组突变患者,使参加研究的患者获益最大化;

    3、SOLO2入组的患者中位化疗线数为2线,Study 19研究中位化疗线数为3线。

    用药方案

    研究用药方案跟study 19有几点不同,咱稍微总结下有以下几点:

    1、SOLO2 以2∶1随机,使更多的患者接受奥拉帕利维持治疗,这主要是考虑到Study 19研究(1∶1随机)已经证明了奥拉帕利能使患者获益;

    2、SOLO2更换剂量为片剂,每次2片,一天2次,大大减轻患者用药负担,增加患者用药依从性。

    研究结果

    研究者评估的PFS:奥拉帕利与安慰剂的中位PFS分别为19.1个月与5.5个月。独立评估委员会(BICR)评估的PFS:奥拉帕利与安慰剂的中位PFS分别为30.2个月与5.5个月。

    Study 19、SOLO2、ARIEL3的主要研究终点是研究者评估的PFS,NOVA研究的主要研究终点是采用独立盲法评估的PFS。临床研究中,研究者评估的PFS更加贴近我们临床实际,而BICR评估的PFS会比研究者评估的长1~9个月[6]

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    正是基于以上两项临床研究(Study 19 与 SOLO2),中国食品药品监督管理局(CFDA)也在2018年批准了奥拉帕利在中国的上市。

    安全篇

    咱来介绍下奥拉帕利的安全性,奥拉帕利的不良反应主要分为血液系统不良反应、胃肠道不良反应及其他不良反应。

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    奥拉帕利血液系统不良反应[2,5]:贫血、中性粒细胞减少及血小板减少;胃肠道不良反应主要有:恶心、呕吐以及腹泻;其他不良反应可以忽略不计。

    和其他目前国内外已上市的PARP抑制剂对比来看,可以看出奥拉帕利在安全性方面的优势[1,7]

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    正因为维持治疗处于患者化疗后的缓解期,并可显著延长患者下一次复发的时间,患者需要长期用药,所以用药期间的依从性和安全性尤其值得临床医生重视。对于奥拉帕利的依从性而言,SOLO2研究[8]治疗组中患者在第24个月的时候依然有约70%的患者按照适应证300mg BID服药。

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    SOLO2治疗组中用药情况

    在临床应用中,PARP抑制剂的起始剂量是需要按照临床研究来确定的。目前有一些针对不良反应需要降低起始剂量的观点,即“减量不减效“的说法[10]。实际起始推荐剂量是需要通过前期的剂量爬坡试验进行严格的探索,观察到临床疗效与毒性的平衡剂量,从而确定推荐剂量,并运用于Ⅱ~Ⅲ期临床研究验证疗效[11]。理论上更高的剂量意味着更好的疗效,但这却不得不考虑更大剂量带来的安全性问题。从使患者受益最大化的角度出发,我们希望未来能有PARP抑制剂相关“减量不减效”的前瞻性的随机对照临床研究结果出来,以证明起始减量不会有损患者的最大获益,从而使得PARP抑制剂的用药更加规范。而目前尚没有这样的研究,仅有证据级别较低且不能排除众多影响因素的少量回顾性分析。

    说到这里,从Study 19和SOLO2这两项早期进行的研究出发,对目前不同PARP抑制剂的疗效和安全性做了一些介绍。可以从中看到,尽管目前没有头对头比较研究,无法对比各PARP抑制剂的疗效,但从安全性的角度来看PARP抑制剂之间还是存在一定的差异。对于卵巢癌患者而言,维持治疗的目标在于延缓复发,这可能需要长期用药的治疗手段,因此在选择PARP抑制剂时需要考虑疗效和安全性两个方面。

    目前来看,主流观点认为3种获批用于卵巢癌治疗的PARP抑制剂疗效比较相似,奥拉帕利具有一定的安全性优势。对于我国患者,奥拉帕利已经纳入国家医保,价格下降和医保报销之后会大大降低患者经济负担。

    参考文献

    [1] MIRZA M R, MONK B J, HERRSTEDT J, et al.  Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer[J], 2016, 375(22):2154-2164.

    [2] LEDERMANN J, HARTER P, GOURLEY C, et al. Olaparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer[J], 2012, 366(15):1382-1392.

    [3] LEDERMANN J, HARTER P, GOURLEY C, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(8):852-61.

    [4] GOURLEY C, FRIEDLANDER M, MATULONIS U A, et al. Clinically significant long-term maintenance treatment with olaparib in patients (pts) with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer (PSR SOC)[J], 2017, 35(15_suppl):5533-5533.

    [5] PUJADE-LAURAINE E, LEDERMANN J A, SELLE F, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2017, 18(9):1274-1284.

    [6] STONE A, GEBSKI V, DAVIDSON R, et al. Exaggeration of median progression-free survival (PFS) by blinded, independent, central review (BICR)[J], 2018, 36(15_suppl):e14522-e14522.

    [7] COLEMAN R L, OZA A M, LORUSSO D, et al. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2017, 390(10106):1949-1961.

    [8] KORACH J, FREYER G, BANERJEE S, et al. 952PLong-term tolerability of olaparib tablets as maintenance therapy for platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (PSR OC): Phase III SOLO2 trial[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_8):mdy285.160-mdy285.160.

    [9] BEREK J S, MATULONIS U A, PEEN U, et al. Safety and dose modification for patients receiving niraparib [J]. Ann Oncol, 2018, 29(8):1784-1792.

    [10] WANG J, ZHANG Z Y, MIRZA M R, ET AL. 933PDThe exposure-response relationship of niraparib in patients with gBRCAmut and non-gBRCAmut: Results from the ENGOT-OV16/NOVA Trial[J]. Annals of Oncology, 2017, 28(suppl_5):mdx372.003-mdx372.003.

    [11] SANDHU S K, SCHELMAN W R, WILDING G, et al. The poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor niraparib (MK4827) in BRCA mutation carriers and patients with sporadic cancer: a phase 1 dose-escalation trial[J]. The Lancet Oncology, 2013, 14(9):882-892.


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    排版编辑:GQ





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