太原同济医院中医肿瘤科
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    GIST领域新星比拼:Ripretinib vs Avapritinib

    发布时间:2019-11-14  来源:未知  作者:木木

    整理:肿瘤资讯
    来源:肿瘤资讯

    胃肠间质瘤(GIST)是胃肠道最常见的间叶细胞肿瘤,东西方治疗GIST的临床实践一致,均推荐伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼分别作为GIST的一线、二线和三线治疗,目前国内外均无获批的四线治疗药物。随着对GIST患者原发和继发耐药原因的探索,新药Ripretinib和Avapritinib问世,且在酪氨酸激酶受体KIT和血小板源性生长因子受体A(PDGFRA)突变的GIST中显示了广泛的抑制作用。目前两药在晚期GIST中均开展了相关研究探索,显示出鼓舞人心的治疗前景。

                   
    汪明 医学博士

    上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科副主任医师
    中国临床肿瘤学会(CSCO)胃肠间质瘤专家委员会委员
    中国医师协会外科医师分会第一届胃肠道间质瘤诊疗专业委员会委员兼秘书
    中国抗癌协会第一届胃肠间质瘤专业委员会委员
    中国医师协会外科医师分会第一届胃肠道间质瘤诊疗专业委员会青年委员会副主任委员
    上海市胃肠间质瘤诊疗协作组秘书
    德国海德堡大学曼海姆医院肿瘤外科访问学者
    中华慈善总会GIPAP援助项目注册医师

    Ripretinib广泛强效抑制KIT和PDGFRA的各类突变类型

    Ripretinib(DCC-2618)是美国Deciphera公司开发的一种新型口服KIT和PDGFRA激酶抑制剂。Ripretinib可以强效抑制广泛的KIT和PDGFRA激酶不同突变形式,可抑制对已批准的靶向治疗产生的耐药突变和初治患者的难治性原发性突变。Ripretinib在结构设计上,通过优化抑制剂与KIT和PDGFRA区域的结合,控制开关介导的激酶活性构象被激活,使这些致癌激酶变为非活性构象。临床前研究中,携带不同KIT和PDFGRA基因突变的CHO细胞瞬时表达结果显示,Ripretinib对KIT和PDGFRA原发突变、KIT耐药突变表现广泛的强效抑制,与其他同类药物相比抑制能力最强(图1)。

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    图1. Ripretinib抑制KIT和PDGFRA原发突变、KIT耐药突变能力为同类药物最优

    Avapritinib强效抑制KIT和PDGFRA原发耐药突变类型

    与Ripretinib相似,Avapritinib(BLU-285)也是一种口服的、高效、选择性的KIT和PDGFRA抑制剂。Avapritinib主要通过与激酶的活性构象结合,抑制其活性,显示抗肿瘤活性。Avapritinib对KIT和PDGFRA突变的GIST均有抑制作用,但其中对原发耐药的突变类型KIT D816V和PDGFRA D842V突变抑制能力最为突出,IC50值分别为0.27nM和0.24nM。

    Ripretinib的Ⅲ期INVICTUS研究和avapritinib的Ⅰ期研究,显示出各自的治疗潜力

    Ripretinib的Ⅰ期研究显示出较好的安全性和耐受性,并初步证实了其用于GIST患者后线治疗的疗效。在此基础上开展了Ⅲ期INVICTUS研究[1],这是一项在既往接受≥3线治疗(包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼)的晚期GIST患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心Ⅲ期研究。患者按2∶1 随机分配接受Ripretinib 150mg qd或安慰剂治疗。主要终点为独立评估委员会评估的无进展生存期(PFS);次要研究终点包括客观缓解率(ORR)和总生存期(OS)。

    2019年8月13日Deciphera公司宣布INVICTUS研究达到首要终点PFS,并在今年的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上进行口头报告。

    研究共筛选了154例患者,129例患者参与随机,Ripretinib组和安慰剂组分别为85例和44例。主要终点分析显示,与安慰剂相比,接受Ripretinib治疗的患者疾病进展或死亡风险降低了85%,中位PFS为6.3个月,而安慰剂组为1.0个月(HR=0.15,95% CI 0.09~0.25,P<0.0001;图2)。在所有评估过的亚组分析中均可观察到这一PFS获益。

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    图2. Ripretinib对比安慰剂降低85%的疾病进展或死亡风险

    独立影像学审查结果显示,Ripretinib治疗患者中有8例(9.4%)获得确认的客观缓解,安慰剂组没有患者获得确认缓解(P=0.0504),统计学意义不明显。OS评估显示,与安慰剂相比,接受Ripretinib治疗的患者死亡风险降低了64%,中位OS为15.1个月,而安慰剂组为6.6个月(HR=0.36,95% CI 0.20~0.62,名义P=0.0004)。安全性分析显示,Ripretinib组发生率≥5%的3或4级治疗期间不良事件(TEAE)为贫血(9%)、腹痛(7%)和高血压(7%)。因TEAE导致治疗减量和中止的患者,分别为7.1%和23.5%。

    Ⅲ期INVICTUS研究证实,Ripretinib对比安慰剂用于晚期GIST四线或以上治疗,带来PFS和OS的双重获益,且Ripretinib表现出较好的耐受性。基于该研究结果,Deciphera公司计划在2020年第一季度向FDA递交NDA(New Drug Application)申请。中国计划开展该研究的桥接试验。对于既往接受过多线治疗,且无标准方案可用的晚期GIST患者,Ripretinib有望成为治疗新的标准治疗方案。

    Avapritinib也在晚期GIST患者中开展了相关研究。在2018年的结缔组织肿瘤学会(CTOS)年会上,研究者公布了 Avapritinib用于治疗GIST患者的Ⅰ期临床试验结果[2]。在既往接受过四线或以上治疗的晚期 GIST 患者(109例)中,ORR为20% ,中位缓解持续时间(DOR)为7.3个月;在既往未接受过瑞戈非尼治疗的三线/四线治疗患者(23例)中,ORR为 26% ,中位DOR为10.2个月。在 PDGFRA D842V 突变的GIST患者(56例)中,ORR为84% ,12个月 的DOR率为76.3%,12个月PFS率为81.3%。

    2019年ASCO大会上,研究者再次更新了Avapritinib Ⅰ期研究NAVIGATOR的数据[3],研究入组了既往至少接受过2种TKI(包含伊马替尼)治疗进展的、无法切除的PDGFRA基因D842V突变或其他突变的GIST 成年患者,评估Avapritinib在四线及以上和PDGFRA外显子18突变(exon 18突变)GIST 患者中的疗效和安全性。共纳入237例患者,包括111例四线及以上患者(主要为KIT突变)和 43例PDGFRA exon 18突变患者。在111例四线或以上的GIST患者,ORR为 22%,中位DOR为10.2个月;在43例PDGFRA  exon18突变的GIST患者,ORR为86%,中位DOR未达到。大多数不良事件为1~2级,发生率≥2%的3~4 级治疗相关不良事件包括贫血、乏力、低磷血症、高胆红素血症、中性粒细胞减少和腹泻。10%的患者由于治疗相关不良事件而终止治疗。

    基于上述研究结果,Avapritinib对既往治疗无效的晚期 GIST患者具有明显的临床活性。在四线及以上治疗中,Avapritinib的ORR和DOR超过了获批的二线/三线疗效,尤其在PDGFRA D842V突变患者中,疗效更为显著。

    总结

    自KIT和PDGFRA基因突变被发现以后,GIST患者治疗模式发生了巨大变革。随着 GIST 患者对伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼等 TKI 显示出耐药,寻找耐药的原因、机制,研发新的替代药物成为研究者关注的问题。新药Ripretinib和Avapritinib在KIT和PDGFRA突变的GIST中显示出广泛的抑制作用,两者的Ⅲ期和Ⅰ期研究数据分别被报道,显示出鼓舞人心的治疗前景。此外,Ripretinib对比舒尼替尼治疗2线GIST的Intrigue研究,Avapritinib对比瑞戈非尼治疗3~4线晚期GIST的VOYAGER研究都正在进行中。我们期待Ripretinib和Avapritinib更多相关研究数据结果的公布和药品上市,造福更多晚期 GIST 患者。

    参考文献

    [1] von MEHREN M, SERRANO C, BAUER S, et al. INVICTUS: A Phase 3, INterVentional, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Assess the Safety and Efficacy of Ripretinib as ≥4th-Line Therapy In Patients With AdvanCed Gastrointestinal Stromal TUmorS (GIST) Who have Received Treatment With Prior Anticancer Therapies (NCT03353753). 2019 ESMO, LBA87.

    [2] HEINRICH M, JONES R, von Mehren M, et al. Avapritinib is Highly Active and Well-tolerated in Patients With Advanced GIST Driven by a Diverse Variety of Oncogenic Mutations in KIT and PDGFRA. CTOS 2018, Abstract no: 3027631.

    [3] HEINRICH M, JONES R, von MEHREN M, et al. Clinical activity of avapritinib in ≥ fourth-line (4L+) and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors (GIST). ASCO 2019, Abstract 11022.


    审批号:ZMCN20191111006

    有效期:一年,过期资料,视同作废

                       

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