太原同济医院中医肿瘤科
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    曲氟尿苷替匹嘧啶治疗后出现中性粒细胞减少预

    发布时间:2020-02-12  来源:未知  作者:木木

    编译:Lisa
    来源:肿瘤资讯

    J003和RECOURSE均证实,曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102;FTD/TPI)治疗复发耐药的转移性结直肠癌(mCRC),可以改善患者的预后。近期发布在Annals of Oncology杂志的一项研究,探索了FTD/TPI治疗转移性结直肠癌过程中出现中性粒细胞减少和患者生存的关系。

    背景

    两项研究J003和RECOURSE均证实,曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102;FTD/TPI)对比安慰剂治疗复发耐药的转移性结直肠癌(mCRC),可以改善患者的预后。J003研究是一项Ⅱ期随机、安慰剂对照的研究,入组了169例复发耐药的mCRC,相比于安慰剂,FTD/TPI可以延长3.4个月的总生存(OS,分别为9个月 vs 6.6个月)。在Ⅲ期安慰剂对照的RECOURSE研究中,入组了800例复发耐药的mCRC患者,对比安慰剂,FTD/TPI观察到显著的OS(中位OS分别为7.1个月 vs 5.3个月,HR 0.68,P<0.001)和无进展生存(PFS;中位PFS分别为2.0个月vs 1.7个月,HR 0.48;P<0.001)改善。在治疗过程中,FTD/TPI最常见的不良事件为化疗诱导的中性粒细胞减少(CIN)。有意思的是,近期有一些研究报道发现CIN是FTD/TPI治疗后预后更好的标志物,在治疗过程中出现CIN与更长的PFS和OS相关。

    方法

    Annals of OncologyA发表的这项研究纳入J003和RECOURSE研究中的部分患者数据,根据药代动力学(PK)参数和是否出现CIN来预估FTD/TPI对比安慰剂治疗的OS和PFS的HR

    结果

    RECOURE研究患者特征

    1. RECOURSE研究总体的PK/PD人群

    RECOURSE研究入组了800例患者,其中210例纳入这一分析,FTD/TPI组和安慰剂组分别为138例和72例。两组患者的基线特征大致均衡。

    2. AUC亚组

    FTD AUC的中位数为43.51(范围15.2~84.6)(mg ? h)/ml,TPI AUC的中位数为0.65(范围0.2~2.9)(mg ? h)/ml。平均年龄在高FTD AUC组为62.1岁,低FTD AUC组为60.6岁。高FTD和TPI AUC组轻度(基线时肌酐清除率60~89 ml / min)和中度(肌酐清除率30~59 ml / min)肾功受损的患者数是低FTD和TPI AUC组的大约2倍。高FTD和TPI AUC:高FTD:轻度39.1%,中度17.4%;高TPI:轻度37.7%,中度18.8%。低FTD和TPI AUC组:低FTD:轻度15.9%,中度5.8%;低TPI:轻度17.4%,中度4.3%。这些差异具有统计学意义(P <0.0001)。

    PK/PD人群中的FTD/TPI疗效数据

    在RECOURSE研究的PK/PD亚组中,接受FTD/TPI治疗的患者对比接受安慰剂治疗的患者,有更好的OS和PFS,HR值分别为0.58和0.34(表1)。FTD AUC高对比AUC低组的患者,中位OS有更长的趋势,分别为9.2个月 vs 7.2个月,HR 0.72,但差异无统计学意义(表1,图1A)。FTD AUC高组对比低组患者的PFS无显著差异(图1C)。

    FTD AUC高组患者对比低组患者,显示出显著更长的至ECOG PS评分进展(ECOG PS≥2分)时间。AUC高组患者对比低组患者,接受治疗的中位时间更长,分别为13.9周 vs 6.1周。

    表1. RECOURSE研究总体的PK/PD人群的疗效数据

    表1-1.png

    图1.png

    图1. RECOURSE研究的PK/PD亚组中,根据FTD和TPI AUC高低分析OS和PFS

    AUC亚组的安全性数据

    与预期一致,AUC人群的安全性与RECOURSE研究总体人群的安全性一致。AUC高组对比AUC低组患者,出现任意级别和≥3级CIN的风险更高。在整个RECOURSE研究人群中,接受FTD/TPI治疗的患者,353例(66%)出现任意级别的CIN,175例(33%)未出现CIN。首次出现CIN主要见于最初两个治疗周期。在接受FTD/TPI治疗的患者中,在治疗第一和二个周期出现任意级别CIN的患者(n=329)对比未出现CIN的患者(n=205),OS、PFS和至ECOG PS≥2分的时间显著更长:中位OS分别为9.3个月 vs 4.4个月(HR 0.40;P<0.0001);中位PFS分别为3.5个月 vs 1.8个月(HR 0.50;P<0.0001);至ECOG PS≥2分时间分别为7.4个月 vs 3.3个月(HR 0.39;P<0.0001),见表2。在出现3级或以上CIN的患者中,这一差异更为明显,见表2。

    表2. RECOURSE研究中,根据治疗第一或第二周期的CIN分析疗效

    表2.png

    J003研究验证:CIN和生存的关系

    纳入J003研究中112例患者进行CIN和生存分析。患者的中位随访时间为57.5个月,共观察到167例OS事件。与既往主要分析对比,中位OS结果尚未改变,FTD/TPI组和安慰剂组分别为9.0个月 vs 6.6个月。与RECOURSE研究相似,CIN主要见于治疗第一和第二周期。接受FTD/TPI治疗的患者,若在治疗第一或第二个周期出现CIN,相比于未出现CIN的患者,可以取得显著更长的OS、PFS和至ECOG PS≥2分的时间,见图2。

    图2.png

    图2. J003研究中根据是否在治疗第一或二周期出现CIN分析患者的OS

    结论和讨论

    此研究发现,RECOURSE和J003研究中,接受FTD/TPI治疗的患者中,治疗第一或第二周期出现CIN对比未出现CIN,可以取得显著更长的OS。CIN,无论出现时间,与更高的FTD AUC相关,相比于AUC低的患者,预后更好;尤其是在CIN≥3级的患者中。该研究结果提示,出现CIN可能是FTD/TPI治疗的疗效预测标志物。

    参考文献

    Yoshino T, Cleary JM, Van Cutsem E, e20个号码组成三中三t al. Neutropenia and survival outcomes in metastatic colorectal cancer patients treated with trifluridine/tipiracil in the RECOURSE and J003 trials. Ann Oncol, 2020,31(1):88-95. doi: 10.1016/j.annonc.2019.10.005.

    责任编辑:Linda
    排版编辑:Linda

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