太原同济医院中医肿瘤科
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    程玺教授谈卵巢癌靶向治疗生物标志物研究进展

    发布时间:2019-11-20  来源:未知  作者:木木

    整理:肿瘤资讯
    来源:肿瘤资讯

    2019年9月5—7日,“第21届现代妇科肿瘤临床诊疗规范与进展研讨班”在复旦大学附属肿瘤医院成功举办,会议围绕妇科肿瘤界关注的热点问题进行了深入探讨,PARP抑制剂研究正盛,靶向治疗是会场热点之一。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院的程玺教授,就卵巢癌靶向治疗的生物标志物研究进展进行访谈。

                   
    程玺 教授

    复旦大学附属肿瘤医院肿瘤妇科主任医师,教授。

    北京医学奖励基金会妇科肿瘤专家委员会副主任委员;上海抗癌协会妇科肿瘤分会委员;上海市医学会妇科肿瘤专业委员会青年委员;上海市医师协会妇科肿瘤学医师分会委员;中国研究型医院学会妇科肿瘤专业委员会青年委员;上海市医学会涉外医疗研究会青年委员;国际妇十二生肖哪些号码科肿瘤协会(IGCS)会员。

    Gynecologic OncologyInternational Journal of Gynecologic CancerChemotherapy 等杂志审稿。

    以第一作者或通讯作者在国际专业学术期刊发表SCI论文20余篇;在《中华妇产科杂志》、《中国癌症杂志》等中文核心期刊发表论著30余篇。参与编写书籍《妇科肿瘤手术学》、《实用妇科肿瘤学(第四版)》、《常见妇科恶性肿瘤诊治规范》、《宫颈癌的综合治疗》和 Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) Consensus Review for Vulvovaginal Melanomas

    卵巢癌靶向治疗现状

    程玺教授:由于卵巢癌没有明显的早期症状和有效的筛查手段,大约70%的患者就诊时已是晚期,经过肿瘤细胞减灭术和化疗后有70%~80%的患者会复发。由于之前接受了多种化疗,很多复发患者会对化疗耐药。对于耐药患者后续治疗的探索集中在靶向治疗领域。卵巢癌的靶向治疗主要是两类:一类是血管生成抑制剂,目前有很多大规模的临床数据支持,无论在一线治疗还是在复发的患者中,包括铂敏感和铂耐药的患者,使用血管生成抑制剂如贝伐珠单抗,联合化疗及后续维持治疗能取得比单用化疗能显著延长无进展生存期,对于一些高危患者还能显著延长总体生存期。但是其疗效有限,总的无进展生存期延长不超过4个月。另一类靶向药物是PARP抑制剂。目前的药物包括奥拉帕利、尼拉帕利和卢卡帕利,有3项大型的Ⅲ期研究,即SOLO-2研究、NOVA研究和ARIEL3研究,证实了PARP抑制剂能够显著延长铂敏感复发卵巢癌患者的无进展生存期。特别是在SOLO-2研究中,BRCA基因突变患者的3年无进展生存风险可以降低70%,是卵巢癌患者的一大福音,也是卵巢癌治疗的一个里程碑式的进步。同时,除了在铂敏感复发卵巢癌中的维持治疗,PARP抑制剂的一线维持治疗也有相应的临床研究,目前SOLO-1研究公布的结果显示一线治疗可以显著延长BRCA突变患者的无进展生存期。尼拉帕利一线维持治疗的研究PRIMA也在进行中,结果将在不久后公布。(编者注:此次访谈后不久,PRIMA研究的结果便于2019年9月底10月初的欧洲肿瘤内科学会年会上公布)。

    卵巢癌靶向治疗中的生物标志物研究进展

    程玺教授:Study-19临床研究发现BRCA基因突变的患者获益最大,所以之后的SOLO-1研究和SOLO-2研究都选取了BRCA突变的患者进行研究,发现使用PARP抑制剂能够显著延长BRCA突变患者的无进展生存期。所以BRCA基因是一个很重要的生物标志物。PARP抑制剂能够抑制单链修复从而产生更多的双链断裂,BRCA突变的患者双链断裂很难修复,导致这部分患者的治疗很有效。而BRCA只是人体同源重组修复中的一个关键因子,该通路中还有很多重要的基因,也可以作为治疗敏感标志物。所以目前除了BRCA,HRR即同源重组修复这条通路上的其他关键基因也在开展研究,旨在扩大PARP抑制剂的真正受益人群。在NOVA和ARIEL3这两个临床研究中检测到HRD的患者也能够从PARP抑制剂中获益,ARIEL3研究发现有LOH(杂合子缺失)的患者也能获益。这些标志物现在还在不断进行拓展和研究。

    卵巢癌治疗未来发展趋势

    程玺教授:靶向治疗的发展日新月异,针对PD-1和PD-L1的免疫治疗也越来越火,目前国际的NCCN指南提到在妇科肿瘤里面只有dMMR(错配修复缺陷)和MSI-H(微卫星高度不稳定)的患者可以选用免疫治疗,但是免疫治疗在卵巢癌中的有效率只有10%到15%。所以如何提高免疫治疗的疗效成了关注的热点。现在有很多正在不断探索的治疗方式,包括联合化疗和血管靶向抑制剂,联合血管靶向抑制剂和PARP抑制剂,或者联合PARP抑制剂和免疫治疗。由于PARP抑制剂治疗以后PD-L1、 PD-1的表达会上调,为两者的联用提供了理论依据。在今年的ASCO会议上报道了AVANOVA2临床研究,这个研究把PARP抑制剂和贝伐珠单抗进行联合取得了比较好的疗效。其次还有两个临床研究,MEDIOLA研究和TOPACIO研究。前者是在铂敏感复发的卵巢癌当中,联合奥拉帕利和PD-L1抑制剂durvalumab,有效率达到了72%。后者联合尼拉帕利和PD-1抑制剂帕博利珠单抗以后,在铂耐药患者中有效率达到25%。这些研究都显示靶向治疗联合免疫治疗取代化疗成为可能。

    除了上述这些药物之间的联合,刚刚还讲到了HRD(同源重组修复缺陷),同源重组修复是DNA损伤修复中的一部分,DNA损伤修复还有很多其他途径,涉及很多信号通路包括与细胞周期相关的靶点,在今后的研究中,可以将PARP抑制剂与针对DNA损伤修复通路中一些关键因子的靶向药物联合,取得更多的成果,包括在没有BRCA基因突变的患者中也能取得良好的治疗效果。

    责任编辑:Linda




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