太原同济医院中医肿瘤科
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    锦上添花——信迪利单抗联合化疗及靶向治疗用

    发布时间:2020-07-19  来源:未知  作者:木木

    病例分享:陈叶珊 华中科技大学同济医学院附属协和医院
    点评专家:李贵玲 华中科技大学同济医学院附属协和医院

    局部晚期宫颈癌根治性治疗后复发风险达30%~70%。按NCCN指南建议,复发宫颈癌可以分为局部复发和远处转移两大类。对于远处转移的复发宫颈癌,尤其是多发远处转移,治疗方式主要是系统的综合治疗——化疗、靶向治疗等。随着近些年免疫治疗的兴起,美国FDA已批准免疫治疗用于复发宫颈癌患者。而免疫治疗联合化疗及贝伐珠单抗治疗晚期复发宫颈癌患者结果更是让人惊喜。

    病例分享

                   
    陈叶珊 博士 主治医师

    华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心
    妇科肿瘤放化疗
    湖北省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会青年委员
    湖北省临床肿瘤学会(ESCO)专家委员会委员
    主持国家自然科学基金及华中科技大学自主创新基金课题各一项,发表多篇肿瘤相关SCI文章

    基本情况

    患者,女性,49岁,主诉为“宫颈腺癌ⅡB期放化疗后发现肺转移瘤”。

    2018年11月21日因“异常阴道出血”就诊,妇科检查示:宫颈原形消失,见3cm×3.5cm菜花样新生物。腹盆腔MR示:宫颈见团片状长T1稍长T2信号区,范围约31mm×32mm,累及宫旁,向宫腔延伸;盆腔未见明显淋巴结。宫颈肿物活检病理为腺癌。

    临床诊断为宫颈低分化腺癌Ⅱb期。

    既往治疗

    2018年11月28日~2019年1月14日行宫颈肿瘤组织间插植放疗:DT:18Gy/6F/3D;盆腔调强放疗:GTV:56Gy/28F,CTV:50.4Gy/28F;同步奈达铂化疗4次。完成后再补插植放疗:DT:18Gy/6F/3D。

    后患者拒绝行全身化疗。

    辅助检查及化验

    2019年6月6日胸部CT示:双肺弥漫多发结节影,右肺上叶较大者直径约1.8cm,考虑肺转移瘤;腹盆腔MR:未见明显肿瘤病灶。

    2019年6月7日肿瘤标记物CEA稍高,余未见异常。

    基因检测

    2019年6月基因检测结果:PD-L1表达(IHC)0%,微卫星稳定(MSS),肿瘤突变负荷(TMB)1.2 Muts/Mb。

    临床诊断

    综合以上病史、化验、辅助检查,初步诊断为:宫颈腺癌ⅡB期放化疗后复发,肺转移。

    复发后治疗

    2019年6月12日~8月16日行白蛋白紫杉醇(260mg/m2)+奈达铂联合贝伐珠单抗(7.5mg/kg)+信迪利单抗(200mg)治疗,3周1次,治疗4周期;

    后续信迪利单抗单药维持治疗(200mg),3周1次。

    疗效评价


    治疗1程复查胸部CT,可见肺转移瘤缩小,治疗4程后肺转移瘤明显减少(图1);肿瘤标记物CEA呈逐渐下降趋势(图2)。

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    图1. 治疗前后胸部CT对比

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    图2. 肿瘤标志物变化

    总结

    宫颈低分化腺癌Ⅱb期放化疗后不足半年即出现肺转移,这样的病例在临床中治疗非常棘手。按既往化疗联合贝伐珠单抗治疗,作用有限,患者预后较差。虽然此患者PD-L1表达阴性,亦非微卫星高度不稳定(MSI-H),但免疫治疗信迪利单抗的加入结果非常喜人,肺转移瘤明显缓解,这或许是复发难治宫颈癌的未来希望。

    专家点评

                   
    李贵玲 教授 主任医师 医学博士

    华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心副主任
    华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心肿瘤妇科病区主任
    中国临床肿瘤学会妇瘤专业委员会委员
    中华医学会放射肿瘤治疗学分会近距离治疗学组委员
    湖北省抗癌协会理事
    湖北省抗癌协会妇瘤专业委员会副主任委员
    湖北省抗癌协会放疗专业委员会常委员

    局部晚期宫颈癌根治性治疗后复发风险达30%~70%。按NCCN指南建议,复发宫颈癌可以分为局部复发和远处转移两大类。对于远处转移的复发宫颈癌,尤其是多发远处转移,治疗方式主要是系统的综合治疗——化疗、靶向治疗、免疫治疗等。NCCN指南推荐的联合化疗方案包括顺铂联合紫杉醇、托泊替康联合紫杉醇、卡铂联合紫杉醇等。此外化疗单药,例如顺铂、卡铂、紫杉醇等也是重要的选择。但无论是单药化疗还是联合化疗,有效率13%~46%,复发宫颈癌的预后仍然较差。因此如何提高复发宫颈癌患者的预后是妇科肿瘤医生面临的难题。2015年GOG240临床试验,即贝伐珠单抗治疗复发或转移性宫颈癌的Ⅲ期随机对照研究,研究结果表明化疗联合贝伐珠单抗对比化疗组中位总生存(OS)延长了3.5个月(16.8个月 vs 13.3个月,P=0.007),非常振奋人心。因此对于复发宫颈癌,化疗联合贝伐珠单抗是一种重要的治疗选择,有效率达到50%左右。

    近年来,免疫检查点抑制剂已在多种肿瘤中显示出抗肿瘤活性。PD-1是一种T细胞共抑制受体,在正常条件下具有免疫调节功能。PD-1通过促进肿瘤细胞逃避免疫监视的能力而在肿瘤发生、发展中发挥重要作用。鉴于绝大部分宫颈癌的发生与HPV病毒感染有关,而病毒蛋白是非常强的免疫兴奋剂,因此在评估免疫检查点抑制剂在复发宫颈癌中的疗效非常重要。值得注意的是,已在病毒诱导的癌症中鉴定了PD-L1表达,并且在高危人类乳头瘤病毒相关宫颈上皮内瘤变中已报道PD-1和PD-L1上调。

    2017年Ⅰb期的KEYNOTE-028试验,评估了帕博利珠单抗在PD-L1阳性的晚期宫颈癌中的安全性和有效性,帕博利珠单抗显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。2019年Ⅱ期的KEYNOTE-158试验,共纳入98例复发宫颈癌患者,帕博利珠单抗的每疗程剂量是200mg,3周1疗程,连续使用2年或者使用至疾病进展。83.7%(82/98)的患者肿瘤组织PD-L1阳性。中位随访10.2个月,客观缓解率(ORR)为12.2%,其中3例完全缓解、9例部分缓解。PD-L1阳性肿瘤患者的ORR为14.6%(12/82),中位无进展生存期(PFS)为2.1个月,中位OS为9.4个月。PD-L1阴性肿瘤患者的ORR为0。基于这些结果,美国食品和药物管理局(FDA)加快批准了帕博利珠单抗用于治疗期间或化疗后进展的PD-L1阳性晚期宫颈癌患者。由此打开复发宫颈癌免疫治疗的大门。

    目前,预测免疫检查点抑制剂疗效的指标主要包括:KRAS和P53同时突变、错配修复蛋白(MMR)缺陷和微卫星不稳定(MSI)、肿瘤组织PD-L1表达量、肿瘤组织中TILs的浸润程度、肿瘤突变负荷(TMB)及新抗原负荷高低。通过对以上指标的检测,更便于我们筛选出免疫治疗的潜在获益人群。

    该患者PD-L1表达阴性,MSS,TMB也不高,并非免疫单药的适用人群。但目前在肝癌、子宫内膜癌等多个瘤种的研究中,免疫联合抗血管生成靶向治疗均表现出协同增效作用,疗效非常有前景。因此,该患者选择了化疗与抗血管生成靶向与免疫联合的治疗,并以免疫治疗作为维持治疗。

    在中国已上市的PD-1单抗中,信迪利单抗是第二个获批的与国际制药巨头礼来合作的中国PD-1抑制剂。既往的研究数据表明:信迪利单抗的安全性与其他获批的PD-1单抗一致。2018年已在中国批准用于复发/难治性霍奇金淋巴瘤的治疗。针对其在其他瘤种中的临床试验也在积极开展。上述这例宫颈腺癌Ⅱb期患者,放化疗后5个月即发现多发肺转移,手术、化疗、放疗很难起效,而巧妙地联合信迪利单抗+化疗+贝伐珠单抗治疗后,即使患者PD-L1表达阴性,患者肺转移病灶仍明显缓解,且耐受性较好。

    对于复发宫颈癌目前主要根据复发的部位、既往治疗方式决定采取何种治疗方式。而其中远处转移的宫颈癌主要依赖全身系统的治疗。此病例惊人的临床疗效提示我们,PD-1单抗联合化疗及抗血管生成治疗用于晚期远处转移宫颈癌的治疗是安全有效的,为复发患者带来新的希望,但相关临床经验和数据仍需进一步积累。

    责任编辑:Linda
    排版编辑:细胞田
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